《ld风湿科进展a》PPT课件

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1、反映亭R沙利度胺：医学市场部日期：2014.12.10治疗强直性脊柱炎临床研究进展目录沙利度胺简要回顾沙利度胺大事记沙利度胺作用机制沙利度胺临床用途沙利度胺治疗AS临床研究进展沙利度胺大事记1953年1957年1961年1965年1994年2006年沙利度胺在瑞士Ciba药厂首次合成沙利度胺在欧洲首次上市，主要用于预防妊娠性呕吐发现沙利度胺与新生儿畸形有关，被禁用，反应停事件发现沙利度胺减轻麻风性皮肤结节红斑美国FDA批准用于治疗麻风病皮肤损害美国FDA批准用于治疗多发性骨髓瘤沙利度胺：莎士比亚式的传奇历程近800项有关沙利度胺的临床试验正在进行中，涉及150多

2、种疾病发现沙利度胺有抑制肿瘤坏死因子（TNF-α）作用——抗炎作用发现沙利度胺有抗血管新生作用——抗肿瘤作用1991年1998年1.KeithStewart.(2014)Howthalidomideworksagainstcancer.Science,343(6168):256-257.2.EricS.Fischer.etal.(2014)Nature,StructureoftheDDB1–CRBNE3ubiquitinligaseincomplexwiththalidomide.3.MirnaKvajo.(2014)DrugRehab.Cell,159,Oct

3、ober9:223揭示沙利度胺抗肿瘤靶点CRBN2014年反映亭主要药理作用FRANKME,MACPHERSONGR,FIGGWD.Thalidomide[J].Lancet,2004,363（9423）：1802-1811thalidomide抗新生血管抗TNF-α免疫调节诱导凋亡抗纤维化抗增殖镇静沙利度胺作用机制CurrentTopicsinMedicinalChemistry,2012,Vol.12,No.13:1456-1467TNF-α是一种促炎症细胞因子，具有介导炎症反应的作用，许多研究证实TNF-α与脊柱关节病的发生和发展相关。NF-κβ是核转录因

4、子，通常和抑制因子IκB以复合物形式存在于胞质中，当白细胞受各种刺激后，通过信号传导通路激活的蛋白激酶C，使IκB磷酸化，从而解除了其对NF－κB的抑制状态，使后者激活并进入细胞核，与相应DNA小盒结合，造成炎性基因转录，大量炎症介质如TNF-α、IL-1、IL-6等分泌。沙利度胺可能通过抑制I-κβ磷酸化过程，从而抑制了TNF-α的合成。沙利度胺的免疫调节新机制A.KeithStewart.(2014)Howthalidomideworksagainstcancer.Science,343(6168):256-257.抑制B细胞通路激活T细胞通路T细胞和B细胞

5、是人体重要的免疫相关细胞，在人类免疫功能中发挥关键的作用；沙利度胺结合到CRBN蛋白上，随后CRBN激活CRBNE3泛素化连接酶复合物的酶活性。转录因子Ikaros（IKZF1）和Aiolos（IKZF3）在经过泛素Ub分子修饰后会发生蛋白水解。这一过程将会激活T细胞和抑制B细胞，从而达到免疫调节的作用。沙利度胺多用于自身免疫性疾病的疑难杂症强直性脊柱炎（AS）红斑狼疮（LE）血管炎—白塞病（BD）类风湿性关节炎（RA）肺间质纤维化（IPF）干燥综合症（SS）背景1.ArthritisRheum.1999Mar;42(3):580-1.强直性脊柱炎(，AS)是一

6、种慢性自身炎症性疾病，以中轴关节受累为主，可伴发关节外表现，严重者可发生脊柱畸形和强直。我国患病率初步调查为0.3％左右，男性多见，发病年龄通常在13~31岁，高峰为20～30岁。AS是一种多基因疾病，研究表明它发病发展与TNF-α、IL-1等细胞因子密切相关。治疗方法[1]：药物治疗NSAIDs：罗非昔布、扶他林…生物制剂：英利昔单抗DMARDs：柳氮磺吡啶、甲氨蝶呤、来氟米特糖皮质激素TNF-α拮抗剂：益赛普沙利度胺手术治疗其他治疗1）一项沙利度胺治疗强直性脊柱炎为期一年的开放性临床试验研究目的：通过单中心、开放性临床研究来了解TLD治疗AS的有效性，并观察

7、外周血单核细胞（PBMC）TNF-α的表达水平。研究周期：1年研究对象：30例AS患者，男（26–64岁）AS病程（2–36年）治疗方案：TLD起始剂量50mg/d，每10天加一倍，直至200mg/d。主要终点事件：BASDAI、BASFI、晨僵持续时间、Likert4级全身疼痛评分Likert4级脊柱疼痛评分、Likert4级患者评分、Likert4级医生评分次要终点事件：胸部扩张程度、手及地距离、枕骨及墙距离、ESR、CRP有效治疗定义：有效：任意7项主要终点事件有4项改善程度>20%显著疗效：任意7项主要终点事件有4项改善程度>50%FENGHUANGet

8、al.Arthritis