翻译和翻译后水平的调节

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时间:2019-06-15

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1、第四节翻译和翻译后水平的调控mRNA的寿命与蛋白质的合成mRNA的寿命决定其指导翻译蛋白质的时间,半衰期的长短主要决定于其选择性降解的速度,不同mRNA的结构,特别是3'端非翻译区的序列决定其寿命。不同基因的mRNA寿命差别很大,ß珠蛋白mRNA的半衰期约为17h,而有些生长因子不超过30min。很多蛋白质的合成与激素的作用有关。在某些情况下,激素并不能增加mRNA的转录,而在翻译水平上起调节作用。如:催乳素可延长酪蛋白mRNA的寿命达25倍,其他激素也能相应提高某些特定mRNA的稳定性。激素对RNA稳定的影响转铁蛋白(tr

2、ansferrin)mRNA的3'端和转铁蛋白受体(transferrinreceptor,TFR)mRNA的5'端有非常相似的铁反应元件(ironresponseelement,IRE),该区域可形成多个复杂的茎环结构,其中部分茎环与铁反应有关。细胞中这两种蛋白质的浓度受到铁离子浓度的调节,可能主要与其基因转录后的翻译调节有关,因为通过抑菌素抑制转录过程并不能阻断其对铁的反应。蛋白质的最终浓度可能与细胞中该编码蛋白质mRNA的半衰期有关,其半衰期的长度则是受铁浓度的调控的.(见下图)转铁蛋白及转铁蛋白受体mRNA稳定性的铁

3、依赖性调节(自Lodish,2000)Poly(A)对翻译的调控:在小鼠的未成熟卵母细胞质中可以翻译的mRNA具有较长的poly(A),减数成熟分裂后poly(A)降解,翻译终止。在减数成熟分裂前不表达的mRNA的poly(A)较短(15-90A),但其3`UTR具有胞质多聚腺苷酸化信号序列(CPEs)(UUUUAUinmiceandfrogs)。减数成熟分裂后这些mRNA迅速加上一个长的polyA,开始翻译。mRNA的结构和翻译效率所有真核生物mRNA5′端都有帽子结构,早在1976年Shtkin就根据体外翻译实验结果指出

4、,5′端帽子有增强翻译效率的作用。此后众多研究证实,大多数mRNA的翻译依赖于帽子结构。除了帽子外,真核生物mRNA的3′端大都有polyA尾巴,在许多体内实验和高活性的体外翻译体系中都观察到,mRNApolyA结构与翻译效率有直接的关系,带polyA的mRNA比无polyA尾巴的相应mRNA的翻译效率高得多。5′端帽子和3′端polyA能够协同地调节mRNA的翻译效率。翻译后水平的调控许多蛋白质的合成完成后就具有生物功能,但更多的蛋白质则必须经过适当的加工修饰才有活性,有些蛋白质的活性在与其他蛋白质的作用后往往发生明显的变

5、化。翻译后水平的调控一条长链被剪切并除去部分而激活,胰岛素;除去某些保护/抑制性片段而激活,Dorsal;特定的亚细胞定位,膜蛋白、核蛋白等;与其它蛋白质一起装配成为功能单位,血红蛋白;与某些离子结合而激活,钙调蛋白;通过蛋白质修饰(磷酸化、乙酰化)而激活,鱼精蛋白、晶体蛋白。第五节表观遗传修饰与细胞分化表观遗传修饰定义:由于DNA的甲基化、组蛋白N端的修饰、变异体及微小RNA(miRNA)的作用等引起染色体的状态和构型发生,进而引起基因表达发生相应的改变。特点:这种变化并不包括DNA序列及信息的任何改变,是经典遗传学之上或

6、之外的改变。一、DNA的甲基化DNA甲基化的发生小干扰RNA(siRNA)和长非编码RNA(lineRNA)可通过与基因的启动子序列结合,指导其发生特异性的甲基化,组合组蛋白的修饰而使染色质发生重塑而抑制其表达,但也有少数例证表明有些lincRNA(l例如HOTTIP)可能通过与其配体蛋白质结合定位在其靶基因区,导致组蛋白H3K4的三甲基化而激活该基因。DNA的甲基化多发生在胞嗜陡的第5位碱基,在真核生物中十分普遍,也被认为是DNA的“第5种碱基”。DNA的甲基化经常出现在3类DNA序列(CpG,CHG,CHHo)中。前2种

7、序列为对称甲基化位点,CHH是非对称甲基化位点,CpG经常位于基因启动子附近或者GC岛中。哺乳动物中的三种甲基化酶在哺乳动物中DNA的甲基化是由3种甲酶催化的(Dnmtl,Dnmt3a和Dnmt3b)。Dnmtl对DNA复制后甲基化模式的维持有重要作用,它可对半甲基化的新合成DNA链进行甲基化。Dnmt3a和Dnmt3b是与从头甲基化过程有关(denovomethylation),在这个过程中需要建立新的甲基化模式。Dnmtl和Dnmt3a均可与组蛋白脱乙酞酶(HDACs)互作,从而抑制基因的表达。基因表达的激活和抑制激活:

8、胶质纤维酸性蛋白(GFAP)基因启动子的START3结合位点CpG的脱甲基化可以激活该基因的表达。抑制:(1)DNA的甲基化也可以通过几种甲基CpG结合蛋白(MECPs)识别DNA甲基化模式而抑制基因的表达(2)另一种甲基CpG结合蛋白MBD2与多亚基的NuRD(它们含有依赖ATP的染色体

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