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时间:2019-06-15
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1、综述综述WT1基因与慢性肾脏病一.概述:WTl基因是于1972年KnudsonA.G.Jr和StrongL.C调查研究了58个有家族性Wilms肿瘤史的家庭,发现在此类患者中多表现有11号染色体短臂的移位,即命名为wTl基因(肾母细胞瘤抑制基因)。1990年由Call等人通过对WAGR综合症(表现为Wilms瘤,无虹膜,泌尿生殖器畸形和智力发育迟缓)患儿的定位克隆而分离鉴定出WT1基因。WT1基因位于11p13,由10个外显子组成,外显子1~6编码转录调控区,外显子7~10编码4个锌指样DNA结合区,是一种锌指样转录因子,对于肾脏及性腺发育具有重要作用,WT1基因敲除的小
2、鼠缺乏肾脏及性腺。WT1在胚胎早期组织内高度表达,而胚胎发育成熟后其表达仅局限于造血组织及肾脏,并且在成熟肾脏内特异性地表达于足细胞和包氏囊上皮细胞,系膜细胞、内皮细胞及肾小管管壁和肾间质均无表达。WT1是一种转录调控基因,对大量的基因表达具有调节作用,如编码转录因子PAX2、PAX8、NOVH和WT1基因本身,编码类胰岛素样生长因子(IGF-1)、血小板衍生生长因子A链(PDGF-A)、IGF-IF、IGF-2、TGF-β1、EGR-1、CSF-1及其受体。此外,WT1调节podocalyxin、nephrin、Scel、Sulf1和bax-2蛋白的表达水平。WTl可与
3、这些靶基因结合,调节其转录速度,从而调控细胞生长。在此,我们重点了解慢性肾脏疾病中以下基因与WT1调节转录之间的关系。二WT1与靶基因1.PodxlPodxl编码的Podocalyxin(PCX),为一种唾液酸化糖蛋白,是足细胞表面的主要负电荷物质,其通过接头蛋白(Adaptorprotein)NHERF2及Ezrin与细胞骨架肌动蛋白连接,调节足突结构和功能。在足突损伤时,podocalyxin与肌动蛋白的连接分离。衬在足突的Podocalyxin通过静电排斥作用使相邻的足突分开、形成裂孔隔膜(slitdiaphragm,SD),其特有的抗细胞相互黏附性维持了SD的完整
4、性。缺乏Podocalyxin的小鼠不能形成足突、裂孔隔膜,出生后24h无尿并死亡。高糖培养的人足细胞podocalyxinmRNA和蛋白表达均受抑制,STZ诱导糖尿病大鼠模型肾小球podocalyxin蛋白表达下调。Podocalyxin在肾脏发育中的表达通过WT1调节,并有报道表明podocalyxin综述的转录调节是Sp1结合位点支持的。WT1结合于PCX基因启动子保守序列,从而有很强的转录激活力。Palmeretal.[10]发现podocalyxin是WT1的直接下游区靶目标。DrossopoulouGIetal.[3]通过观察长期培养于高糖环境下的人足细胞来研
5、究WT1与podocalyxin之间的关系,发现25mM高糖下长期培养下的永生人足细胞的PCX蛋白和mRNA水平受抑制,而WT1保持不变。说明高糖引起PCX损失与WT1蛋白降低不同步,WT1单独不能维持PCX表达。人足细胞在高糖有或无时均表达WT1,而且WT1可以与另一个转录因子CRE结合蛋白(CBP)相互作用,而这种联系在25mM高糖存在时降低40%。对25mM高糖培养下人足细胞染色质进行染色体免疫沉淀法,发现WT1结合PCX起始序列能力降低部分可能因为WT1-CBP相互作用的损伤。将调节CBP和WT1联系的区域进行显性负性结构检测,发现WT1调节基因激活的可见性降低是
6、剂量依赖性的。因此,WT1-CBP相互作用的降低可能在长期暴露于高糖下抑制PCX表达、导致WT1结合PCX起始子可见性损伤方面起关键作用。PINCH1,一种含有5个LIM(限制)区域的衔接蛋白,正常情况下定位于局部黏结位点。WangDetal.[2]发现PINCH1可作为一个转录调节因子,通过与核转录因子WT1相互作用来发挥功能。WT1可以调节血小板衍生生长因子PDGF-α和TGF-β1的表达。WT1通过富含GC的EGR-1抑制TGF-β1表达,而EGR-1与人TGF-β1启动子的DNA片段一致。WT1突变的肾小球足细胞中的PDGF-α和TGF-β1过表达。PINCH1由
7、TGF-β1诱导表达,TGF-β1是一个纤维生成因子,促使足细胞功能障碍。增多的PINCH1不仅定位于局灶黏附的位点,而且经TGF-β1刺激后会发生核易位,转移入细胞核内与WT1紧密连接。PINCH1和WT1相互作用通过PINCH1的LIM1区和WT1的C区锌指区域调节,从而导致足细胞中WT1调节的Podocalyxin基因表达抑制,同时PINCH1本身在荧光素酶启动子的作用下也抑制Podocalyxin的基因表达。1.NPHS1基因NPHS1基因位于19号染色体长臂13.1,长约26kb,含有29个外显子,该基因编码的蛋白n
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