I的临床应用进展1

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1、PPI的临床应用进展陶小红重庆医科大学附属第一医院消化内科一、PPIs的作用机理正常人空腹24小时胃液分泌量1.5-2.5L胃内pH：0.9-1.5HCI胃液酸度日变化曲线胃液酸度中位数（mmol/L）早餐午餐咖啡茶晚餐夜点时间（小时）壁细胞粘液主细胞腺腔上皮细胞盐酸和胃蛋白酶活性壁细胞的结构MitochondriaTubulovesiclesCanalicularMembraneBasolateralMembraneCanaliculus1973ForteandSachs:DetectionofprotonpumpStimulationoftheProtonPumpACh=a

2、cetylcholine;G=gastrin;H=histamine.分泌小管线粒体管泡膜循环静态激活盐酸ProtonPumpInhibition:TheFinalCommonPathwayACh=acetylcholine;G=gastrin;H=histamine.质子泵的结构123456789101071583033537928338539459631014ATPαβATP=adenosinetriphosphate.弱碱性PPIs聚积于胃壁细胞（分泌强酸小管）次磺酰胺半胱氨酸残基上的巯基H+，K+-ATP酶（α亚基）共价二硫键使H+，K+-ATP酶失活，抑制胃酸分泌PP

3、Is的作用及作用机制GuidoN.J.Tytgat.EurJGastroenterolHepatol2001;13(suppl1):S29-S331.均为弱碱性药物。2.均为前体药物(prodrugs),需在体内激活。3.从血液进入壁细胞,聚集在泌酸的壁细胞小管,并在酸性环境中通过质子催化过程(产生亚磺酰胺或次磺酸)而激活。4.活性药物通过共价键与H+,K+-ATP酶细胞外侧domain的813半胱氨酸残基的巯基结合，从而抑制H+,K+-ATP酶的泌H+作用。二、第一代PPIsOMEPRAZOLELANSOPRASZOLEPANTOPRAZOL不良反应高胃泌素血症-肠嗜铬样细胞过

4、度增生-壁细胞增生-潜在微小类癌形成尚无临床证据显示长期抑酸治疗可增加类癌发生的危险增加细菌过度生长的危险影响维生素B12的吸收给药时间给药时间对24小时抑酸效果有明显影响奥美拉唑（20mg）-晨起服用，胃内pH＞3约14小时-夜间服用，胃内pH＞3约9小时兰索拉唑（30mg）-晨起服用的抑酸效果较夜间服药更强Chivertonetal.AlimentPharmacolTher1992;6:103-111Mignonetal.AlimentPharmacolTher1993;7(suppl1):37-40夜间酸反跳奥美拉唑或兰索拉唑一天两次给药仍出现夜间酸反跳对细胞色素P450同

5、工酶系统的依赖依赖肝脏细胞色素P450（CYP2C19和CYP3A4）进行代谢和清除，与其他药物有显著相互作用CYP2C19基因多态性导致该同工酶活性及第一代PPIs代谢的表型变异起效较慢第一代PPIs只有在多次给药后，才能发挥其最大抑酸作用GERD症状缓解较慢三、新一代PPIs特性1.可不同程度克服第一代PPIs局限性2.新一代PPIs的代表药物为:(1)雷贝拉唑(Rabeprozole)(2)埃索美拉唑(Esomeprazole)雷贝拉唑Rabeprazole(波利特）雷贝拉唑基本特性1.作用部位药物浓度高雷贝拉唑（RAB)与奥美拉唑(OME)在成熟和幼稚胃壁细胞泌酸小管中

6、的药物浓度比较10pKa-pH-=105-1=104=10000(幼稚,RAB)10pKa-pH-=104-1=103=1000(幼稚,OME)10pKa-pH-=105-3=102=100(成熟,RAB)10pKa-pH-=104-3=10(成熟,OME)雷贝拉唑（RAB)与奥美拉唑(OME)在成熟和幼稚胃壁细胞泌酸小管中的药物浓度比较由于RAB和OME的PKa不同，在幼稚和成熟壁细胞中RAB聚积均较OME高10倍治疗比壁细胞成熟幼稚RAB：pKa=5.0OME：pKa=4.0NewparietalcellsIntracellularpH=1pHgradientOldpari

7、etalcellsIntracellularpH=5ParietalCellsActivationofPPIProportionofPPImoleculesactivatedvs.non-activatedRabeprazolpKa=5OtherPPIspKa=3PPIs:InhibitionofProtonPumpBesanconMetal.JBiolChem.1997;272:22438-22446.66100100雷贝拉唑基本特性2。个体差异性小细胞色素P450酶黄素加单氧