非编码RNA与基因组调控网络

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1、非编码RNA与基因组调控网络摘要在复杂的生物体中，基因的表达水平是通过转录因子和其它调控蛋白综合作用调控的结果，有些调控蛋白甚至能够决定细胞的命运，近来大量的研究也证实了这一观点。但也有研究表明基因组存在着广泛的转录事件，产生了大量的小分子以及长灵⑶编码RNA、来源于转座序列的RNA，这些RNA在表观遗传调控基因表达方面也起到了重要的作用，这些广泛的转录现象提出了新的基因表达调控观点：个体发育的过程是特定状态的调控蛋白、染色质修饰复合义、以及招募这些复合义至特定作用位点的靶点识别RNA的相互作用的结果。多细胞生物中的调控网络全

2、基因测序结果表明，不同物种间基因数目并没有因其复杂性的增加而变得更多（通常被称为G值悖论）。尽管在进化的过程中产生了一些物种特有的新基因（比如，脊椎动物细胞中的RNA编辑酶），但大多数的蛋白在不同物种间还是保持了高度的同源性。目前的主要观点认为：物种间巨大的表型差异产生的原因主要是因为这些同源的蛋白及其异构体所受到的调控信息的差异所导致。这种调控，主要是通过识别特定序列的调控蛋白与基因的增强子和启动子结合进而调控mRNA的表达和剪接来实现的。因此，人比线虫更复杂，这种差异并不是由它们蛋白编码基因的数目所导致，而是由于人类基因组

3、中含有更多的顺式调控元件，这些调控元件以及识别这些调控元件的调控蛋白的组合所带来的复杂的调控网络决定了人类具有更复杂的发育过程以及更高级的认知模式。而事实上，哺乳动物中的基因表达调控的复杂程度远不仅如此，在下文中将展开阐述由调控因子以及调控RNA（包括来源于反转座子和假基因的RNA）组成的多层次调控网络的复杂性，以及转录这些调控因子的基因组的复杂性：基因组所包含的信息并不仅仅是一系列分散排列的蛋白编码基因和相关调控序列。在绝大部分的位点，同时存在着重叠、交错、双向的编码和非编码，整义和反义的转录本表达，有些转录本的外显子甚至跨

4、越了大片的基因组区域和多个基因，这些转录本还能够通过进一步的加工和其它的信号通路产生一系列长链和小分子RNA，发挥其调控功能。转录因子和调控网络广义上的转录因子是指在各种层面上以各自的方式促进或控制RNA转录的蛋白。转录因子通常具有组织特异性，它们通过与基因组上邑定序列的顺式元件相互作用从而调控基因的表达。但并不是只要含有相应的结合位点，就会受到该转录因子的调控，在特定细胞的中，只有一部分含有顺式结合位点的基因能够表达，这表明在转录因子和基因表达之间还存在其它类型的调控机制，染色质构象状态的调控是可能的机制之一。某些转录因子的

5、表达具有细胞特异性，能够直接装响细胞的命运。例如转录因子Pou5f1（Oct4），Sox2和Nanog，能够使成体细胞去分化，具有多能干细胞的特征，这样的转录因子是维持干细胞多潜能性的主要调控因子。类似的还有调控肌肉分化的HLH转录因子Myod1蛋白，调控胚胎后脑的菱脑节发育的锌指蛋白Egr2（又称作Krox-20），它们都是调控特定发育过程的主要调控因子。但是在体内，这两种蛋白的调控仅仅是肌肉和后脑发育的复杂调控网络中的一环，并不能完全解释组织和器官精细的发育过程与多样性。与这些主要调控因子作用类似的还有染色质修饰蛋白，它们

6、是表观遗传调控的关键因子，在发育过程中也具有重要的作用。但这些染色质修饰蛋白并没有特异性的识别位点，它们通过与其他的调节因子（如非编码RNA）相互作用，进而调控特定基因组位置的转录活性。因此，主要调控因子、染色质修饰蛋白，甚至还有非编码RNA，它们之间通过相互作用形成复杂的调控网络，从而精细的调控了细胞的分化。调控网络的分级与挑战转录调控网络的这种复杂性是毫不奇怪的。遗传信息并不仅仅只是简单的决定了单个细胞的表型，它能够组织协调生物个体中所有细胞的生长和分化直到最后形成精雕细刻的器官和组织。其中涉及到细胞定向分裂、细胞扦移、细

7、胞分化和凋亡等多个具体的过程，这些过程要求来自多层次基因调控网络间相互作用，例如染色质构象改变、转录起始和延伸、选择性剪接、RNA编辑、其他形式的转录后修饰、翻译、翻译后修饰、RNA半衰期、RNA/蛋白运输和信号传导等等。这是一个无所不包的多层次调控网络，其中的某个环节经常被独立出来研究，比如单独研究某个过程中的基因表达和调控环节。但这个调控网络中的每一个环节对于细胞表型都具有重要影响，例如丝/苏氨酸激酶Akt1–3，这个蛋白磷酸化酶在细胞存活、生长、分裂、扦移和代谢中行使了不同的功能，这种功能的多样性依赖于磷酸化底物的不同和

8、其他信号通路的相互作用。目前对于这个网络中不同基因产物间和不同调控层次间的复杂相互作用的了解还相当有限。调控网络中的引导型RNA虽然目前人们认为分化和发育过程主要是受到调控蛋白的控制，但已经开始意识到在这个过程中还存在一个广大的调控RNA层面，这些调控RNA能够与调控蛋白相互