药物设计的生命科学基础

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1、新药设计原理与方法主讲：李弟灶南开大学药学院2012-09-28第二章药物设计的生命科学基础第一节药物作用的生物靶点药物不管在体内起什么样的作用，其本质都是药物有机分子与机体组织中具有重要功能的生物大分子之间进行物理化学反应的最终结果。这些存在于生物体内，能与结构特异性（专属性、选择性）药物有机小分子发生特异性结合并产生相应药理作用（发挥药效）的机体组织成分（靶细胞膜上的结构特异性生物大分子），一般称为受体（Receptor）。药物-受体作用满足的条件：1）二者在立体空间上互补；2）电荷分布匹配一、生物靶点的分类以受体

2、为靶点：选择性、特异性以酶为靶点：亲和力、特异性以离子通道为靶点:Na+、Ca2+、K+以核酸为靶点：反义技术二、机体生物大分子的结构与功能越来越多的受体被鉴定为具有特殊生物学功能的蛋白质和核酸，而大多受体是细胞膜上具有三四级结构的弹性内嵌蛋白质和细胞浆内的可溶性蛋白质三维实体及DNA和RNA生物大分子。了解这些生物大分子的结构与功能是进行合理药物设计的关键。（一）生物大分子结构方面的特征与共性具有多种单体的共聚物具有多层次结构生物高分子结构的可变性具有多种单体的共聚物1.蛋白质多肽链的一级结构由酰胺键（肽键）连接，多

3、肽链中氨基酸的种类和排列顺序，也包括链或链间二硫桥键的位置等；三种形式（无分支开链多肽、分支开链多肽和环状多肽）；由遗传基因决定。2.DNA、RNA多聚核苷酸链的一级结构单核苷酸（单体）通过3’,5’-磷酸二酯键按照不同顺序聚合串联而成的长链大分子。是物种遗传的基础（具有极其重要的生物学意义）。3.多糖由很多单糖缩去许多分子的水而成的长链状结构的糖苷。有机界中分布最广，生物体重要的组成成分和主要供能物质。具有多层次结构1.蛋白质三维空间结构组成蛋白质的多肽链并不是伸直展开的，而是折叠、盘曲成一定空间构象。主键：肽键；副

4、键：其他非共价交联键，如盐键、氢键、二硫键和疏水键等，使多肽链折叠盘曲，构成蛋白质的二、三、四级结构，在稳定蛋白质的三维空间构象方面具有重要作用。二级结构：指蛋白质的肽链本身三维结构的规律性。主要指每一条多肽链本身线性顺序中位置比较接近的氨基酸残基间所形成的立体结构。由肽链中羰基与亚氨基之间形成氢键来维系（α-Helix，β-PeatedSheet）。三级结构：指蛋白质分子在二级结构的基础上按一定方式再行盘曲折叠而形成的空间结构。靠氢键、盐键及疏水键来维系。“水溶性球状蛋白分子”，eg.许多酶分子、肽类激素等。四级结构

5、：指蛋白质分子更高一级的空间结构，是多个具有三级结构亚基的聚集体。亚基之间借副键相互聚合构成一定的空间构象。不是所有蛋白质分子都具有四级结构。MonomerFoldMetalBindingSiteBiologicalFunctionImplicationTT1808fromThermusThermophilusHB8PA_NSdairestrictionendonucleaseBiologicalFunctionImplicationThr157proteaseactivityLys102cap/vRNApromote

6、rbindingHis41/Asp108/Glu119endonucleaseactivity2.DNA、RNA的三维空间结构均通过某些化学键（如氢键）在一级结构的基础上使本来长链状的分子盘曲而形成螺旋状的二级空间结构。还能进一步形成环状或麻花状的三级结构。DNA：由两条相互裹绕着的走向相反（5’→3’;3’→5’）的多核苷酸长链组成，脱氧核糖和磷酸排列在每条链外侧，碱基在内侧（互补配对）；DNA分子中的碱基排列顺序和碱基配对关系是生物物种遗传的基础。一个DNA分子上一部分结构发生细微的变化就意味着遗传基因的突变。RN

7、A：核糖核酸是由与A、G、C、U等碱基相应的各种核苷酸通过磷酸二酯键而形成的多核苷酸长链分子。一般以单键形式存在，但单链的RNA分子可通过自身回折而成一定的空间构象，这种回折的多核苷酸链中，A-U,G-C之间分别配对，形成许多短的二三级结构的双股螺旋区。RNA与蛋白质合成密切相关，参与蛋白质生物合成的RNA有三种：mRNA（蛋白质生物合成的模板）、tRNA（氨基酸搬运工具），rRNA（蛋白质生物合成的场所）.生物高分子结构的可变性1.一级结构的改变生物高分子在体内合成后，往往需要经过某些“加工”才能变成具有特定结构和生

8、物功能的分子。“加工”方式：酶切（大分子的无活性前体在体内经剪裁和重组才能变成有生物活性的分子--激活）；个别单体的化学修饰；接枝。2.高级结构的改变生物大分子的高层次结构是靠分子内非共价键来维系的，这些非共价键使分子中很多基团不能自由转动。另一些多数在表面的基团因不参入非共价键的形成，自由度较大，可处于不停的热运动中。有些非共价