药物设计的生命科学基础1

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1、药物设计学王远强12第二章药物设计的生命科学基础第一节药物作用的生物靶点第二节药物与靶点相互作用理论第三节药物与靶点相互作用类型第四节药物的生物转运原理第五节药物代谢3思考题常见的药物作用靶点有哪些？药物与靶点相互作用的诱导契合理论的基本思想是什么？简述药物与靶标之间的相互作用类型及相应作用力的强弱？4第一节药物作用的生物靶点药物作用的靶点：与药物特异性结合的生物大分子。483个5药物作用的生物靶点人类基因序列隐藏着大约5000-10000个潜在的药物作用靶点。6受体：细胞膜上或细胞内能识别生物活性分子并与之结合的成分，它能把识别和接受的信号正确无误地放大并传递到细胞内部，进

2、而引起生物学效应；配体：和生物大分子结合的任何分子；激动剂：和受体相作用的配体，能够调控内在的生物学响应；拮抗剂：和受体相作用的配体，能够以直接（通过竞争相互作用）或者间接（通过变构作用）的方式阻止激动剂的作用；一、受体作为生物靶点7受体作为生物靶点根据受体存在的位置，受体可大致分为三类：1.细胞膜受体：位于靶细胞膜上，如胆碱受体、肾上腺素受体、多巴胺受体、阿片受体等。2.胞浆受体：位于靶细胞的胞浆内，如肾上腺皮质激素受体、性激素受体。3.胞核受体：位于靶细胞的细胞核内，如甲状腺素受体。8根据受体的蛋白结构、信息转导过程、效应性质、受体位置等特点将受体分为四类：1.含离子通道

3、的受体（离子带受体）：如N-型乙酰胆碱受体钠离子通道。2.G蛋白偶联受体：M-乙酰胆碱受体、肾上腺素受体等。3.具有酪氨酸激酶活性的受体：如胰岛素受体。4.调节基因表达的受体（核受体）：如甾体激素受体、甲状腺激素受体等。受体作为生物靶点9101112rhodopsinNature2008,454,10July13beta2-adrenergicreceptor静脉曲张和心血管类疾病的重要靶标Naturevol450,15November2007Comparisonofβ2ARandrhodopsinstructures.Naturevol450,15November20071

4、5二、酶作为靶点酶：生命体中具有催化功能的蛋白质；具有催化效率高、专一性强、作用条件温和等特点。底物：参与酶反应的物质，经酶催化转化成产物；酶是生物催化剂。绝大部分酶是蛋白质，还有一些核糖核酸RNA具有催化作用，称为核酶（ribozyme）。细胞的代谢由成千上万的化学反应组成，几乎所有的反应都是由酶（enzyme）催化的。酶对于动物机体的生理活动有重要意义，不可或缺。酶的发现：斯帕兰札尼研究鹰的消化作用17（一）可逆抑制作用（reversibleinhibition）抑制剂与酶蛋白以非共价方式结合，引起酶活性暂时性丧失。抑制剂可以通过透析、超滤等物理方法被除去，并且能部分或全

5、部恢复酶的活性。根椐抑制剂与酶结合的情况，又可以分为竞争性抑制、非竞争性抑制、混合抑制等。酶的抑制剂：能够以可逆或不可逆的方式阻止底物和酶结合的配体。181.竞争性抑制（competitiveinhibitor）竞争性抑制剂因具有与底物相似的结构，与底物竞争酶的活性中心，与酶形成可逆的EI复合物，减少的酶与底物结合的机会，使酶的反应速度降低的作用。这种抑制作用可通过增加底物浓度来解除。1920磺胺类药物，与细菌二氢叶酸合成酶的底物之一对氨基苯甲酸的结构相似，与其竞争酶的活性中心，从而达到抑菌的作用。212、非竞争性抑制（non-competitiveinhibitor）非竞争

6、性抑制剂与酶的活性中心以外的必需基团结合，形成EI或ESI复合物，结果不能进一步形成产物P，于是使酶反应受到抑制，这种作用不能通过增加底物浓度的方法来消除。竞争与非竞争抑制剂23在可逆的非竞争性抑制作用中：抑制剂结合在活性中心以外；抑制剂的结合阻断了反应的发生。24(二)不可逆抑制（irreversibleinhibition）抑制剂与酶反应中心的活性基团以共价形式结合，从而抑制酶活性。用透析、超滤等物理方法，不能除去抑制剂使酶活性恢复。例如：有机磷农药中毒（敌百虫、敌敌畏、乐果杀虫剂1605、1059等）乙酰胆碱酯酶是羟基酶，与有机磷农药共价结合后失活，使兴奋性神经递质乙酰

7、胆碱不能及时清除降解，过量地积累引起中毒。25血管紧张素转化酶多种酶可以作为药物作用的靶点26抗病毒的酶抑制剂27HIV逆转录酶抑制剂三磷酸胸苷（TTP）28蛋白激酶Proteinkinasesplaypivotalrolesinregulatingaspectsofmetabolism,geneexpression,cellgrowth,celldivisionandcelldifferentiation.29蛋白激酶的结构蛋白激酶的结构31ATP竞争性抑制剂Traxler’sbindingmodel