药临床前毒理安全性评价规范化管理讲座

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1、新药临床前毒理安全性评价规范化管理讲座一、临床前毒理学安全性评价的目的意义和内容目的：新药临床前安全性评价的目的非常清楚，就　是提供新药对人类健康危害程度的科学依据，预　测上市新药对人体健康的有害程度，淘汰危害大　的，权衡有危害的，通过危害，理想的是没有危　害的新药，使新药成为人类同疾病作斗争的有力　武器。意义：历史教训不可忘记（1）1935年至1937年，美国用二硝基酚减肥引起白内障、骨髓抑制死亡177人。（2）1937年美国的二甘醇磺胺酏剂事件造成107人死亡，是因没有进行任何动物毒性试验就上临床造成的。（3）1954年至1956年，法国的有机锡胶囊事

2、件引起207人视力障碍，其中102人死亡。主要原因是当时急性毒性试验仅观察24h，不仅LD50不准确，以为毒性不大，更主要的是24h内不能出现神经毒性症状。如果当时急性毒性观察3d或7d，则这一悲惨事件完全可以避免。（4）1959年到1962年的沙利度胺（反应停）惨案，则是因当时主客观条件所限，未能进行完善的多种动物的致畸试验，引起万名婴儿畸形。（5）1966年至1972年，日本的氯磺喹啉事件则是由于长期毒性评价不完善而造成千人失明或下肢瘫痪。（6）1937年至1959年，美国妇女用黄体酮保胎，治疗先兆流产，结果使600多名女婴发生生殖器男性化。早在193

3、9年就已知化学合成的孕激素分子结构似男性激素，可使后代雌性动物雄性化。其实在动物上早已发现毒性，仅仅因未引起人们足够的重视而造成这一悲剧。内容：新药临床前安全性评价涉及内容广泛，分一般毒性评价和特殊毒性评价两大部分，其主要有急性毒性试验、长期毒性试验（反复给药毒性试验）、特殊毒性试验、皮肤用药及腔道用药毒性人、药物依赖性试验及抗生育药及细胞毒性抗肿瘤药的毒性评价等。涉及学科有一般毒理学、生化副经理理学、细胞毒理学、分子毒理学、靶器官毒理学、免疫毒理学、生殖毒理学、遗传毒理学、临床毒理学、病理学、药理学、生理学、生物化学和组织化学等等，因此它是一门综合性的毒

4、理学评价，是新药评价核心内容之一，不仅涉及本单位本学科，也涉及到兄弟单位及邻近学科，也是一个纵横交错的系统评价过程。参照新药审主的基本要求，新药临床前安全性评价有以下基本内容，当然根据各类药及制剂的特点不同有所变动。（1）全身性用药小鼠或（和）大鼠及狗的急性毒性试验；（2）全身性用药小鼠或（和）狗及猴的长期毒性试验；（3）皮肤用药的急性毒性试验；（4）皮肤用药的长期毒性试验；（5）皮肤用药的刺激性试验；（6）皮肤用药的过敏试验；（7）眼用药的刺激性试验；（8）滴鼻剂和吸入剂的急性毒性试验；（9）滴鼻剂和吸入剂的刺激性试验；（10）直肠、阴道用药的急性毒性试

5、验；（11）直肠、阴道用药的刺激性试验；（12）直肠、阴道用药的长期毒性试验；（13）遗传毒性试验；（14）生殖毒性试验；（15）致癌试验；（16）药物依赖性试验；（17）抗生育药的毒性试验；（18）细胞毒性类抗肿瘤药毒理试验；（19）光毒试验；（20）制剂的安全性试验（异常毒性试验、过敏试　　　验、热原试验、卫生学检查、溶血试验和降　　　压物质检查等）。二、现状1.国外：Pre-clinic40%Evaluation10%Toxicology6%ClinicalTrial39%Screen16%Stability8%ClinicalPhaseⅠⅡⅢ33%

6、Ⅳ6%Process/Qc9%新药开发时间是最主要的，外国公司不跟先谈价钱，先谈时间，每天5万美元。毒理部分：Carcinogenity35%Reproduction25%Acute/Subco’20%Mutagenicity10%药　理10%药效只占10%主要是毒理2.国内：①成就②差距3.国家1035工程及江苏省新药创新体系（1）战略目标和战略重点新药研制具有专利保护的10个创新药物，产业化占有一　　定份额。1－2个药物进入国际市场。（2）完善新药创制过程中各环节，也就是体系建立新药筛选中心1、国家新药筛选中心上海浦东张江以中科院上海药物所为依托单位，

7、承担抗感染、抗肿瘤、抗病毒、神经系统、免疫系统、生殖系统、心血管系统。药物的计算机辅助设计2、其他国家新药筛选中心北京医科大学、医科院药物所、医科院医药生物技术所、福建微生物所、中国药科大学与新华制药厂为依托单位的5个新药筛选中心。毒理学安评中心（GLP）1、国家新药安全性评价中心　中检所、SDA2、国家上海新药安全性评价与研究中心上海医药工业研究院3、国家沈阳新药安全性评价与研究中心沈阳化工院4、军事医学科学院国家新药安全性评价与研究中心5、浙江医学科学院国家新药安全评价研究重点实验室6、广州医药工业研究所国家新药安全评价研究重点实验室7、广州中医药大学

8、国家中药安全评价研究重点实验室8、中国中医研究院国家中药安全评价研