磺胺类药物及抗菌增效剂

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1、第九章化学治疗药ChemotherapeuticAgents第三节　磺胺类药物及抗菌增效剂（SulfonamidesandAntibacterialSynergists）一、发展概述磺胺类药物的母体为对氨基苯磺酰胺(磺胺，Sulfanilamide)，最早是合成偶氮染料的中间体，1908年已经被合成，但当时无人注意到它的医疗价值。直到1932年，Domagk发现含有磺胺结构片段的磺胺米柯定Sulfamidochrysoidine(盐酸盐为百浪多息，Prontosil)，可以使鼠、兔免受链球菌和葡萄球菌

2、的感染，并次年报告了第一例用Prontosil治疗葡萄球菌引起的败血症，引起了世界范围的极大兴趣。为克服其水溶性小，毒性大的缺点，又合成了可溶性百浪多息(ProntosilSoluble)，取得了较好治疗效果。SulfanilamideSulfamidochrysoidineProntosilSolubleSulfacetamideSulfacetamideSulfathiazoleSulfamethoxypyridazineSulfamethoxazoleSulfacitineTrimethopri

3、mSulfisoxazoleMetioprimBrodimoprimTetroxoprim二、作用机理和构效关系三、构效关系Northey于1948年在研究5500种磺胺类化合物的基础上，归纳总结出磺胺抗菌药的结构与其抗菌活性的关系。1.氨基与磺酰氨基在苯核上必须互为对位，邻位及间位异构体均无抗菌活性。2.苯环被其他换代替时或在苯核上引入其它基团时，都将使抑制活性降低或完全失去抑菌作用。3.将-SO2NH2基团以SO2C6H4(p-NH2)、SOC6H4(p-NH2)、CONH2、CONHR、COC6

4、H4R等基团替代时，虽可保留抗菌活性，但多数情况下抑菌作用降低。4.磺酰氨基N’-单取代化合物多可使抗菌作用增强，特别是以杂环取代时其抗菌作用明显增加。N’,N’-双取代化合物一般均丧失抗菌活性。5.N4-氨基可以被其它基团取代或置换，但该取代基对抗菌活性有较大的影响，RCONH-、RN=N-、O2N-、H3CNH-、(H3C)2N-等在体内可以被转化为氨基的化合物可保留抗菌活性。而一下这些基团C6H5NH-、RNH-(R为6以上的碳链)、CH3-、HO-、HO3S-、RSO2NH-则无抗菌活性。因此

5、，保持.N4-氨基的存在是产生抑菌作用的关键。6.N’，N4-均被取代时，如果N4-氨基上的取代基在体内可分解为游离的氨基，则仍由原取代衍生物的作用磺胺嘧啶Sulfadiazine化学名：4-氨基-N-2-嘧啶基-苯磺酰胺(4-Amino-N-2-pyrimidinylbenzenesulfonamide)。磺胺甲噁唑Sulfamethoxazole化学名：4-氨基-N-(5-甲基-3-异噁唑基-苯磺酰胺(4-Amino-N-(5-methyl-3-isoxazolyl)benZenesulfonam

6、ide)。磺胺甲噁唑的合成甲氧苄啶Trimethoprim5-[(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲基]-2,4-嘧啶二胺(5-[(3,4,5-Trimethoxyphenyl)methyl]-2,4-pyrimidinediamine)。别名：甲氧苄氨嘧啶Trimethoprim的合成谢谢！