9.3 磺胺类药物及抗菌增效剂

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1、第三节　磺胺类药物及抗菌增效剂AntimicrobialSulfonamidesandAntibacterialSynergists药物化学教研室刘玲简介磺胺类药物的发现，开创了化学治疗的新纪元使死亡率很高的细菌性传染疾病得到控制从发现、应用到作用机制学说的建立，只有短短十几年的时间作用机制的阐明，开辟一条从代谢拮抗寻找新药的途径对药物化学的发展起重要的作用从副作用发现新药发现了具有磺胺结构的利尿药降血糖药格列齐特氢氯噻嗪磺胺嘧啶sulfadiazine,SD结构和化学名4-氨基-N-2-嘧啶基-苯磺酰胺（4-Amino-N-2-pyrimidinyl-benzene-

2、sulfonamide）磺胺类药物的作用机制PABA和叶酸--FolicAcid为微生物生长中必要物质--构成体内叶酸辅酶的基本原料--PABA是体内合成叶酸的原料竞争性拮抗Bell-Roblin学说磺胺类药物能和PABA竞争性拮抗由于结构极为相似分子大小电荷分布磺胺类药物的作用机制磺胺类药物能与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸（PABA）产生竞争性拮抗干扰了细菌的酶系统对PABA利用FAH2合成过程和磺胺类作用机理选择性磺胺类药物不影响人体的叶酸代谢人体可从食物中摄取FAH2微生物对磺胺类药物都敏感微生物靠自身合成FAH2（利用PABA）一旦叶酸代谢受阻，生命不能继续代谢

3、拮抗与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，使与基本代谢物竞争性或干扰基本代谢物的被利用或掺与生物大分子的合成之中形成伪生物大分子，导致致死合成（LethalSynthesis），从而影响细胞的生长抗代谢物的设计多采用生物电子等排原理（Bioisosterism）代谢拮抗概念已广泛应用于抗菌、抗疟及抗癌药物等设计中理化性质1酸碱性2鉴别反应磺胺嘧啶盐磺胺嘧啶银具有抗菌作用和收敛作用用于烧伤、烫伤创面的抗感染对绿脓杆菌有抑制作用磺胺嘧啶锌用于烧伤、烫伤创面的抗感染磺胺类药物的构效关系磺胺分类-作用时间短效磺胺磺胺异恶唑中效磺胺磺胺嘧啶长效磺胺磺胺地托辛甲氧苄氨嘧

4、啶（Trimethoprim）5-[（3，4，5-三甲氧基苯基）-甲基]-2，4-嘧啶二胺5-[3，4，5-trimethoxyphenyl]methyl]-2，4-pyrimidinediamine作用机制可逆性地抑制二氢叶酸还原酶使二氢叶酸还原为四氢叶酸的过程受阻影响辅酶F的形成从而影响微生物DNA、RNA及蛋白质的合成，使其生长繁殖受到抑制作用机制增效的机制与磺胺类药物联用，使细菌代谢受到双重阻断从而使其抗菌作用增强数倍至数十倍使对细菌的耐药性减少复方新诺明（SMZ：TMP=5：1）增效的机制选择性Trimethoprim对二氢叶酸还原酶的亲和力的差异对人和动物的

5、要比对微生物的二氢叶酸还原酶的亲和力弱10000至60000倍人和动物的影响很小毒性较弱类似物四氧普林与TMP机制类似活性稍低美替普林与SD（1：1），作用更显著，比TMP强3~4倍溴莫普林作用广泛，强为TMP的代替品