疼痛药物治疗新进展

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1、疼痛药物治疗新进展重庆医科大学附属第一医院张健疼痛治疗的现代观念*疼痛是一种疾病*疼痛永远是恶性的，需要治疗*疼痛是伤害性或潜在组织损伤引起的不愉快感觉，常伴有内分泌、代谢、免疫和精神—心理改变*慢性疼痛治疗更强调综合疗法，包括：药物、心理治疗、物理治疗、神经阻滞和神经切断等感知调节传导转换疼痛发生机制2传导对乙酰氨基酚硬膜外阻滞局麻1转换NSAIDSCOX-2抑制剂关节腔内注射局麻4下行调节曲马多阿片类3感知阿片类曲马多AdaptedfromJulius&Basbaum.Nature2001;413(6852):203不同药物在疼痛产生通路上的作用点不同非甾类消

2、炎药在疼痛治疗中的应用非甾类消炎药有多种分类方法，如－根据作用的受体分为COX1和COX2抑制剂－根据理化性质分为酸类和非酸类－根据化学结构分为乙酸类、丙酸类、烯酸类、昔康类、昔布类等－根据作用时间和强度可分为如高强度长时间、低强度短时间等通过抑制环氧化酶，导致炎性前列腺素合成减少和痛阈增高是镇痛、消炎、解热的主要作用机制非甾类消炎药在疼痛治疗中的应用酸性非甾类消炎药的共同特征－pka3.5-5.5－血浆蛋白结合率高(95%-99.7%)－解热镇痛有封顶效应－消化道毒性和心血管潜在风险没有封顶效应故临床上不能同时使用两种非甾类消炎药，也不能超过规定剂量使用药物非酸类

3、非甾类消炎药包括对乙酰氨基酚和萘丁美酮等非甾体类抗炎药（NSAIDs）花生四烯酸前列腺素催化酶环氧化酶(COX)（有两种COX异构体）COX-I结构酶存在于多种组织人体正常成分诱导产物PGE2等可保护胃粘膜COX-II诱导酶存在于炎症部位炎症诱导产生诱导产物PG导致炎症介质释放,诱发疼痛和炎症COX途径和NSAIDs,COX-2花生四烯酸(一种脂肪酸)COX-1COX-2正常组成脑肾脏卵巢子宫可诱导的炎症某些肿瘤发热COX-2抑制剂NSAIDs(-)(-)胃的细胞保护作用肾钠/水平衡血小板凝集糖皮质激素(阻断mRNA表达)(-)正常组成消化道溃疡/出血和心肌缺血/中

4、风危险因素剂量依赖的毒性不能耐受,消化不良胃肠出血溃疡，出血/穿孔上消化道肾液体潴留,浮肿，高血压肾功能不全/衰竭–急性/慢性心衰抗血小板作用血管性水肿,支气管痉挛促使血液丢失高致敏性NSAIDs–关注安全性GraumlichJF.PostgradMed.2001;109(5):117-20,123-8.NSAIDs–胃肠毒性每年在美国由于NSAIDs引起的胃肠并发症住院>100,000估计引起15,000～16,500死亡每年在英国18,000例上消化道急症住院直接与NSAIDs使用有关(总数的30%)估计引起2,500患者死亡Calculatedfrom:Blo

5、werALetal.,AlimentPharmacolTher,1997VIGOR:血栓、心血管副反应出现不良事件的患者数心血管相关死亡事件的危害比（95%可信区间）0122.063546酮洛芬吡罗昔康吲哚美辛萘普生布洛芬1.612.861.702.261.841.90阿司匹林任何NSAIDs4227107412SudboJetal.2005.Manuscriptsubmitted.NSAIDs增加心血管相关死亡风险2005年的一项基于人群的对照研究选取了1975～2003年间454名斯堪的那维亚口腔癌患者以及性别、年龄相匹配的454名对照受试者心血管相关死亡事件数

6、FDA关于NSAIDs与CV/GI风险的决议FDA要求所有处方类NSAIDs的说明书加以“黑框警示”，告知患者此类药有潜在的发生CV和严重的、甚至危及生命的GI出血风险FDA要求厂家修改所有非处方类NSAIDs的说明书，增加有潜在CV和GI风险的内容FDA要求修订NSAIDs的用药指南，应告知患者此类药物存在严重的潜在的CV/GI风险这些药包括我们常用的扶他林、芬必得、西乐葆等美国食品药品管理局新药、药物流行与统计办公室负责人备忘录--2005年4月6日科学杂志公布是非酸类非甾类消炎药－pKa为中性－血浆蛋白结合率低(20%-40%)，全身均匀分布－仅有解热镇痛作用

7、，几无抗炎作用易于透过血脑屏障，故有中枢和外周双重作用－通过抑制COX3同工酶，抑制周围和脊髓前列腺素释放－对有脊髓止痛作用的血清素有一定效应－可减少中枢NO产生是疼痛治疗的一线药物－严重副作用发生率低，主要表现在肝脏,以中枢作用为主－剂量不超过4克/天或合剂不超过2克/天－当大剂量（10-15克）使用时，可能出现严重的肝脏副作用对乙酰氨基酚(APAP)阿片及非阿片机制阿片镇痛效应曲马多及其主要代谢物通过作为激动剂与mu受体结合非阿片神经递质抑制效应抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素重摄取产生镇痛作用；曲马多(Tramadol)是非阿片类的中枢类镇痛药，对伤害性和神经