FoxO转录因子

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1、万方数据第24卷第3期中国生物工程杂志CHINABIOTECHNOLOGY2004年3月Foxo转录因子崔雯赵勇’中国科学院动物研究所生物膜与膜生物工程国家重点实验室移植生物学研究组北京100080摘要Fox0家族是转录调节因子，也是INs，IGF—l信号通路申的关键分子。Fox0基因在进化上高度保守，其氨基酸序列中含有3个高度保守PKB磷酸化基序。Fox0受P13K，PKB磷酸化级联通路的调节，其活性与磷酸化状态直接相关。Fox0对细胞增殖、细胞凋亡等生理过程有重要调节作用，并可能在免疫系统发育中对免疫细胞的凋亡及亚群间的平衡起一定调节作用。关键词F0

2、xO转录因子磷酸化P13K，PKB免疫调节Fox基因即Forkhead，此名称源于果蝇的“叉头”突变，这种突变导致肠的前后部发育缺陷。自20世纪90年代首次发现Forkhead基因以来，已先后发现90多个F0x基因．都具有Forkhead保守区，广泛存在于从酵母到哺乳类的真核生物中，形成了一个庞大的转录因子家族。F0xO是Fox基因家族中的一个亚族，在线虫和果蝇中各有一个Fox0同源基因，分别为Daf—16和dD廿16(dF0x0)；在人类中有4个FoxO同源基因．分别为FKHR(forkheadinrhabdoInvosacor呻)、AF6q2l、FK

3、HR‘L1(forkheadlike1)和AFx(acute—lymphooyticleukaemia—lfusedgenefromchmmosomex)。根据新的命名法，它们依次被命名为F0xOl，F0x02，F0x03a和Fox04¨“。斑马鱼中Fox0基因命为Fox05，因而将小鼠体内发现一FoxO新成员命名为F0x06”。。F0xO家族是转录调节因子，也是lNs／IGF-l(胰岛素，胰岛素样生长因子．insulin／insulin—ljke胛wthfaclor1)信号通路中的关键分子。其上游受P13K／PKB(磷酸肌醇一3激酶，蛋白激酶B，pho

4、sphatidylinositol3．kinase，pmteinkinaseB)磷酸化级联通路的调节．下游调节的靶基因多与细胞周期、细胞凋亡、衰老及代谢有关。Fox0的磷酸化，非磷酸化状态与转录调节功能有密切关系。lFox0的结构特点Fox蛋白家族所有成员均具有llO个氨基酸的DNA结合区，3个a一螺旋形成螺旋一转角一螺旋收稿日期：20()4．叭-08修回日期：2004．02．16*通讯作者．电子信箱：y叨gz}-ao@⋯⋯du(helix-cuH卜helix)结构，两侧各一个环状的“翼”，即“forkhead"区或“wing—helix区”，该区域大部

5、分氨基酸序列高度保守。其DNA结合区大约跨越15～17bp，呈非对称结构。几个主要Fox蛋白家族的第3个a一螺旋识别DNA共有序列为5’一TrGlWAc3’．其两侧的氨基酸残基与DNA的结合也有一定的特异性”“。Fox0蛋白在第2和第3个a一螺旋之间有5个氨基酸的插入(sNssA)，这是Fox0与Fox其他家族的不同之处”J。F0xO基因在进化上高度保守。Fox0的氨基酸序列中具有3个高度保守区，包含PKB磷酸化基序。第一个磷酸化基序位于起始密码子之后，第2个磷酸化基序位于Forkhead区，第3个紧随Forkhead区。但Fox06的第3个保守区缺失—

6、—包括4个丝氨酸磷酸化位点：1个PKB磷酸化位点．2个cKI磷酸化位点，1个DYRKlA磷酸化位点。PKB识别的氨基酸序列(RxRxxs，T)在dFox0和F“04中高度一致。dFox0在c末端多含ser(11．7％)和Gln(13．4％)，符合转录因子的结构特性⋯。2Foxo磷酸化与调控Fox0转录因子是INs，IcF—l通路中重要的信号分子．对下游靶基因的表达有一定负调控作用。F“O有多个苏氨酸和丝氨酸磷酸化位点⋯。无刺激因子时，FoxO处于去磷酸化状态，位于核内；在生长因子或血清刺激下，FoxO被磷酸化而失活。如INs，IGF—l与受体结合后，激活

7、P13K，PDK／PKB磷酸化级联通路，活化的PKB使F0xoN端的1个苏氨酸和中部的2个丝氨酸发生磷酸化，这3个位点万方数据第3期崔曼等：FoxO转录因子4在哺乳类动物Fox0家族中高度保守。在PKB受抑制的情况下，s6激酶和MAPKKl也可以使这3个位点磷酸化。这些激酶识别的共有序列为RxRxxs／T，、这3个位点被磷酸化后引起INs／IGF一1下游信号通路的阻断”“3。这是因为磷酸化促使FoxO发生核转位，由核内输出到胞浆中。nr一24或ser256(F0x01)相应位点的磷酸化可抑制Fox0与DNA的结合”11⋯。这种生长因子介导的核转位可以被P

8、13激酶抑制剂阻断⋯“。F0xO其他磷酸化位点的磷酸化状态对F0x0活性也有一定