细胞非正常生长分子机制

《细胞非正常生长分子机制》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在行业资料-天天文库。

1、《生命的化学》1998年18卷4期—9—细胞非正常生长的分子机制吴家睿(中国科学院上海生物化学研究所,上海200031)关键词细胞增殖细胞凋亡细胞衰老所有高等生物都是多细胞生物。从一个1.肿瘤抑制基因和癌基因直接参与细胞凋细胞(受精卵)生长为由成千上万个细胞构成亡的调控的个体,其主要依靠的机制是通过细胞周期p53基因是一个非常重要的肿瘤抑制基(cellcycle)实现的细胞增殖(cellprolifera-因。据统计,50%以上的癌细胞和组织中,tion)。在细胞周期中,最重要的事件就是遗p53基因都发生了突变。研究表明,当外界某传信息载体DNA在“

2、DNA复制期”进行复种信号激活了p53基因后,它不仅可以通过制,形成两份新的DNA拷贝。复制后的p21的途径去阻止细胞周期的进程,而且还[1]DNA拷贝通过细胞分裂的方式传给两个子能启动细胞凋亡机制,使细胞死亡。病毒的代细胞。但是个体的正常生长除了依靠细胞或细胞内癌基因的表达常常激发依赖p53周期以外,还需要另外两种机制——细胞凋基因的细胞凋亡机制。例如,腺病毒的E1A亡和细胞衰老的参与。细胞凋亡(apoptosis)在鼠胚成纤维细胞里的表达能激活p53,最[2]也称为细胞程序性死亡(programmedcell终导致细胞的凋亡。DNA损伤是细胞癌变

3、death),是生命在长期进化过程中形成的一的主要因子。为了防止损伤细胞的增殖,多细种防御性的细胞内自杀机制,以清除病变的胞生物利用p53控制的凋亡机制及时地将它或发育过程中多余的细胞。细胞凋亡过程包清除。在受辐射的小鼠中,正常的大肠和小肠括:凋亡信号的激发、专门负责降解蛋白质和的干细胞会发生凋亡,而在p53基因剔除的[3]染色质的蛋白酶和DNA酶的激活、染色质小鼠中则不发生这种凋亡。也就是说,p53的浓缩和降解以及细胞组分的降解。细胞衰作为肿瘤抑制因子,其作用之一就是以细胞老(cellaging或senescence)是指细胞分裂凋亡的方式进行的。

4、的次数是有限的,例如人胚成纤维细胞在体线虫(C.elegans)是研究细胞凋亡的模外培养条件下只能分裂60～70次。衰老的细式生物。研究者发现,其凋亡机制由一类ced胞丧失了分裂能力。这种细胞衰老机制有可基因加以控制,主要有ced-3、ced-4和ced-9。能减少细胞内的各种损伤如DNA突变的积通常在凋亡信号的激发下,ced-4被活化,累和扩散对细胞个体的影响。这三种机制的ced-4又激活ced-3,后者编码天冬氨酸特异参与保证了多细胞生物的正常生长。的半胱氨酸蛋白酶(caspase,简称半胱天冬过去人们认为,细胞增殖的失控通常就蛋白酶),从而启动

5、细胞凋亡。ced-9则是一会导致细胞癌变。但是,近几年来的研究表种抑制ced-4的负调控因子。在人的细胞里明,细胞凋亡和细胞衰老的机制也在癌变形已找到了这三种基因的同源基因。值得注意成中扮演着重要角色。本文将讨论有关的研的是,ced-9的同源基因bcl-2被认为是一种究进展,并提出一个新概念——细胞的非正癌基因,并且bcl-2与其它癌基因不同之处就常生长(abnormalgrowth)。在于它强化细胞的存活能力而非刺激细胞的—10—《生命的化学》1998年18卷4期[4]增殖。随后的研究进一步肯定,Bcl-2的主有太大的危害,尤其不会增殖形成肿瘤。要

6、功能就是抑制细胞凋亡的进行。癌变常和除了这种间接的推理外,科学家们也通Bcl-2活性的不恰当表现相关。过实验得到了一些直接证据,表明衰老机制2.细胞凋亡机制的损坏会导致细胞的癌变的确防止了细胞癌变的形成。例如,如果把癌对癌细胞的研究表明,只有在同一个细基因ras导入具有很强分裂能力的“年轻”细胞内有多个基因突变时才会形成癌细胞。例胞,这种转化细胞将迅速“衰老”,失去分裂能如在人的结肠癌细胞内,至少有6个基因发力。因为入侵的ras基因诱导p16和p53的生了突变。由此,可以这样认为:癌细胞的形大量表达,抑制了细胞分裂,导致细胞的“衰成是一个微观进化的过

7、程,即源于基因突变老”。进一步的研究表明,如果人为地将p53的逐步积累和扩张。而细胞凋亡机制,显然就或p16基因关闭,那么就可以防止细胞在[6]是多细胞生物用来阻止这种进化过程的一种ras基因入侵后的“衰老”反应。防御手段。这类实验使科学家们认识到,细胞癌变前不久,在英国的《自然》杂志(Nature)过程是一种“三级跳”:第一步通常是破坏控上刊登了一篇来自以色列科学家的研究文制细胞增殖的机制,如激活癌基因或让肿瘤章,作者在文中明确地阐述了研究的动机和抑制基因失活;这时细胞将启动其防御机制思路:“一些肿瘤抑制基因(如编码p53和——细胞凋亡或细胞衰老来

8、防止细胞的增APC的基因)和癌基因(如Bcl-2家族成员的殖;但是在癌变形成过程中,将会产生某种新基因)对细