恶性血液肿瘤单克隆抗体靶向治疗

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1、国丝旦学检血续血液学分册年第场卷第期恶性血液肿瘤的单克隆抗体靶向治疗刘银星综述杨纯正审校一性抗原是单克隆抗体靶向治疗恶性血液肿瘤的理想靶。基摘要】造血细胞表达谱系专点因工程,加强单克隆抗体对肿瘤技术的发展为降低单克隆抗体的免安源性细胞的杀伤作用提供了有力的手段、、、,、一针对的工程抗体和已应用于临床治疗在低度滤泡性非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和急性髓系白血病的治疗中取得了良好的效果。【关键词】工程抗体靶向治疗血液肿瘤、血液系统恶性肿瘤如白血病淋巴瘤和骨髓瘤的传被清除,不能重复给药,对人体产生的副作用也很大。,,统治疗通常采用细胞毒药物虽然能使大部分患者缓解为了克服反应的缺陷,人源抗体技术

2、得到了迅,。,和生存期延长但治愈率仍很低细胞毒药物毒性大速发展,概括起来有。以下几个方面选择性不强,在杀伤肿瘤细胞的同时,对正常组织细胞嵌合抗体嵌合抗体指的是抗体的可变区来自、,也有毒害作用尤其是骨髓造血细胞与胃肠道粘膜上皮免疫的鼠或其动物,而恒定区来自人的抗体。这,,细胞这些副作用限制了临床采用足量的药物治疗因种抗体既保留了原来的特异性和亲和力,又大大此只杀伤肿瘤细胞而正常细胞不受损害的靶向治疗一。降低了在人体内的免疫源性在构建这类抗体时还可直受到关注。单克隆抗体因其特异性强,本身具有细胞以十分方便地将恒定区置换成为不同功能类型的恒定,、毒作用可携带药物毒物和放射性同位元素而成为靶区,有目的

3、地选择抗体类型。是人鼠嵌合抗。,向治疗的主要策略近年来随着抗体工程技术的兴起体,可变区来自大鼠产生的抗的,恒定区来、这一策略取得了突破性的进展已有几种针对恶性血自人类免疫球蛋白和重链和轻链,避免了鼠源液肿瘤细胞表面相关抗原的抗体如获得批抗体引起的反应。准上市,在复发性、难治性血液肿瘤的治疗中显示出良人源化抗体人源化抗体是对嵌合抗体的进一。好治疗效果川。步发展抗体可变区的氨基酸在不同的物种间可形成相同的构象,因此可将免疫动物的抗体互补决定区单克隆抗体的改造及少数几个骨架区氨基酸置换到人抗体上,形成早在年和就提出了用抗移植抗体,也称作改型抗体或人源化抗体,。体靶向治疗肿瘤的设想随着淋巴细胞杂交瘤的

4、出一。是人源化型单克隆抗体,,现选择性良好的抗各种肿瘤单克隆抗体的制备使得,全人抗体理论上采用基因敲出技术将小鼠。这一领域蓬勃发展但是鼠源性抗体用于人类疾病治,而的胚系基因全部灭活代之以人的全套胚系基,疗时存在着人抗鼠抗体反应产品的纯化过因,,以小鼠作为生物反应器,可构建转基因小鼠以直接程要求较高,。难以应用于临床基因工程技术的发展为生,。,产全人抗体但在实际操作中有一定的困难因此人们对抗体的一些缺陷进行有目的的改造提供了有力从人噬菌体抗体库中筛选出抗体可变区基因与抗体重。的手段、,,链轻链恒定区基因相连构成全人抗体基因在哺乳动降低单克隆抗体的免疫源性,物或植物中进行稳定表达成为目前人源抗体技

5、术研究,来自小鼠或大鼠的对人体有免疫源性输注。中的热点后很快引起,导致抗体的药物动力学改变,容易人源抗体在某种程度上降低或消除了异源单克隆抗体的免疫源性,符合临床上高剂量反复给药而不引起作者单位天津,中国医学科学院中国协和医科大学血液学反应的要求。但在血浆中的清除率也有所提研究所高。正常人抗体血浆半衰期为天,嵌合抗体为一国外医学输血及血液学分册笙第眨燮壑塑,。天,人源化抗体为一天,重组全人抗体为一中表达都可以得到这种抗体已有一些双功能抗体治,。疗恶性肿瘤的临床报告其中抗和一的双天。加强单克隆抗体对种瘤细胞的杀伤作用功能抗体已显示出良好的临床效果囚与其他药物偶联除单独使用外,单克隆抗体改造重链恒

6、定区重链恒定区在激活机体免疫,、系统杀伤肿瘤细胞的过程中起着关键作用,抗体与肿瘤还可以与其他药物如放射性核素细胞毒药物细胞因,细胞表面抗原结合后发生变构,。段的补体结合位点子或酶等连接构成免疫复合物从而增强对肿瘤细胞的。,和受体结合位点暴露,补体结合位点不仅可以直接杀伤作用放射免疫偶联物比较适合血液肿瘤的治疗,与血清中的补体成分结合,导致补体依赖的细胞因为血液肿瘤细胞对辐射敏感且携带放射性核素的。死亡,而且可以在肿瘤细胞表面沉积补体成分,介导容易到达细胞表面通常用的放射性核素是俘,。、高能射线同位素如分别与‘‘和偶联的抗吞噬细胞对肿瘤细胞的吞噬已有证据表明比。。有更强的沉积的能力受体结合位点与

7、吞噬抗体和在临床试验中效果良好在难细胞、细胞、细胞等的受体结合介导调理作用和治性和复发性患者中的总有效率为一,。一,抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用〕等与内的患者完全缓解明显高于化疗或用未修饰,。”。皮细胞表面的结合影响抗体在血浆中的半衰期的的疗效,、、,,。段的氨基酸具有多态性不同同种型来源于细菌或植物的毒素如和由于有和味和不同个体之间差异较大,与相应的受体很强的毒性,因此很难作为治疗剂使用,但是