丝裂霉素C的新剂型研究进展

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1、万方数据·2009年9月第19卷第9期·今日药学丝裂霉素C的新剂型研究进展顾觉奋，王兆东(中国药科大学生命科学与技术学院，江苏南京210009)研究进展攮耍：丝裂霉素c为抗肿瘤抗生素，属细胞周期非特异性抗肿瘤药，抗瘤谱广。临床用于治疗消化道癌、肺癌、肝癌、乳腺癌等多种肿瘤。本文主要探讨近几年国内外关于丝裂霉素c的新剂型研究进展，介绍了包括纳米粒粉针剂、毫微粒、微囊、磁性碳包铁微球、脂质体、乳剂、膜剂、控释剂。并通过与传统剂型的比较，分析得出新剂型的优缺点，进一步讨论其应用前景。关键调：丝裂霉素C；新剂型；毒性；毫微粒；磁性碳包铁微球；脂质体；控释剂中图分类号：R285．5文献标志

2、码：A文章编号：1673—4610(2009)09—0003一04丝裂霉素C(MitomycinC，MMC)是一种从放线菌Streptomyceseaespitosus的培养液中分离得到的抗肿瘤抗生素，属细胞周期非特异性抗肿瘤药，抗瘤谱广。从结构上看，MMC具有苯醌、乌拉坦及乙烯亚胺基3种有效基团，作用机制研究表明，MMC分子中的氮丙啶与氨甲酰基具有烷化功能，其主要作用为使互补的DNA双键之间形成交联，从而抑制DNA而不直接影响RNA的蛋白质合成。丝裂霉素C和DNA结合时，大部分只和其中的一条链结合，一部分形成交联而阻碍了DNA双链的拆开，同时也引起单链断裂。临床用于治疗消化道癌

3、、肺癌、肝癌、乳腺癌、结肠直肠癌、胰腺癌等多种肿瘤。但其具有全身毒性，特别是持久性骨髓抑制，白细胞和血小板减少、恶心、呕吐、腹泻、胃炎、皮炎发热和不适等亦有发生，并可引起溶血性尿毒综合征(HUS)。据报道，在接受MMC治疗5—12个月后，约10％的腺癌患者发生HUS，引起肾功能减退，当累计剂量超过60mg后，更易发生HUS，且停药后症状持续加重。MMC对心j肺等脏器的毒性也有报道，这些毒副作用极大地限制了其应用。目前市场使用的MMC制剂有粉针剂、片剂、微胶囊等，但这些传统剂型常常因毒副作用大，或患者不能耐受而被迫停药，因而急需对MMC进行剂型设计。当前，MMC制剂的研究重点主要在

4、两方面：一是开发新的MMC类似物以找到低毒高效的抗肿瘤抗生素；二是研制MMC新剂型和给药途径，以降低其毒性。本文就近几年国内外丝裂霉素C的新剂型包括纳米粒粉针剂、毫微粒、磁性碳包铁微球、脂质体、乳剂、膜剂、控释剂等作一概述。1MMC纳米粉针剂周红玲等⋯制备了粉针剂，其制备原料为：丝裂霉素，氰基丙烯酸正丁酯，葡聚糖7万，乳糖。制备过程为：(1)丝裂霉素聚氰基丙烯酸正丁酯纳米乳[MMC—PBCA—NP]及聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粗乳[PBCA—NP]的制备按处方称取定量的MMC，Dextran一70溶于灭菌注射用水中，将BCA单体用二氯甲烷充分溶解后逐滴加入，冰浴下避光磁力搅3h。用P

5、16玻砂漏斗抽滤，灭菌注射用水洗涤，即得浅紫色带乳光的MMC—PBCA—NP粗乳液，同法制备空白PBCA—NP胶体溶液。(2)微射流技术制备MMC—PBCA—NP，PBCA—NP将上述MMC—PBCA—NP，PBCA—NP粗乳经微射流高压均质机在120MPa压力下循环3次，所得溶液4℃下20000r／min离心30min，洗涤并离心3次，分离上清液并测定其中MMC的量。下层沉淀用3．5％的Dextran一70稀释至一定浓度，加入冻干保护剂，冷冻干燥即得。MMC—PBCA—NP冻干品为淡紫色疏松块状固体，PBCA—NP冻干品为白色疏松块状固体。2MMC聚己内酯毫微粒毫微粒(nano

6、particles)是一类由天然或合成的高分子材料制成的粒径在1～1000nln的固态胶体颗粒，通常包括毫微球(nanospheres)和毫微囊(nanocapsules)，在体内易被巨噬细胞吞噬而集中分布在网状内皮系统丰富的肝、脾、淋巴等部位。大量研究表明以毫微粒为载体制成的毫微粒给药系统具有3个主要特点：①在体内被RES摄取，集中分布在RES丰富的器官；②使药物易于穿过各种生物膜及人工膜等，如血脑屏障；③大大提高药物的生物利用度，降低药物毒性。因此作者简介：顾觉奋，女，教授，研究生导师，从事微生物制药教学与研究3万方数据PharmacyToday·20099V01．19No．

7、9·国内外学者将各种药物通过吸附、包囊、化学结合等方法装载在毫微粒上，以期达到靶向给药、改变药物体内分布、控缓释药、降低药物毒副作用及提高药物生物利用度的目的。Bilensoy等怛。认为小于400nm的毫微粒制剂在膀胱的肿瘤组织渗透能力较强。Sansozena等旧。作了丝裂霉素毫微粒剂的研究，他们用聚己内酯装载丝裂霉素C，大大提高了MMC包封率(从7．93％到13．2％)，并且第一个小时内79％～80％被释放，6h后只有10％-20％的药物未被释放。用聚己内酯装载丝裂霉素c在体内