肿瘤治疗新突破 (有修改)

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1、肿瘤治疗新突破―抗VEGF及抗血管再生治疗【关键词】肿瘤治疗；内皮,血管；再生,肿瘤治疗新突破―抗VEGF及抗血管再生治疗(pdf)　　【摘要】实体肿瘤的生成依赖于肿瘤本身新生血管的形成，肿瘤血管的再生受到众多血管刺激及抑制因子的调控。血管内皮生长因子被认为是其中最重要的血管生长刺激因子，它高度特异地与血管内皮细胞的Flt-1和KDR受体结合，直接参与肿瘤血管的生成并激发其他血管生长刺激因子的作用。随着肿瘤血管再生理论和相应基础临床研究的快速进展,抗肿瘤血管生成治疗已成为肿瘤综合治疗中的一项重要内容。人工已能提取血管抑素等血管生长抑

2、制激素用于临床治疗研究。一些传统的抗血管生成药物也因此开辟了新的研究应用领域。作为肿瘤血管生长的最重要刺激因子，抗血管内皮生长因子的方法和药物研究也在紧张的进行，并取得了卓越的进展。本文就血管生成在肿瘤发生发展中的作用、肿瘤治疗研究中的意义、抗肿瘤血管生成以及抗内皮生长因子研究中的进展进行综述。【关键词】肿瘤治疗；内皮，血管；再生1肿瘤血管再生肿瘤血管再生的过程有多种血管生长调节因子（TAF）参与。目前已经分离和纯化了20多种血管生长因子和相关因子，近年研究较多的有血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowth

3、factor,VEGF)［1，2］、转化生长因子(transformationgrowthfactor,TGF)、成纤维细胞生长因子(fibroblastgrowthfactor,FGF)［3］、血小板衍生生长因子(PDGF)、血管生长素(angiogenin)、粒系集落刺激因子(G-CSF)、A-肿瘤坏死因子(TNF-A)、白介素-8(IL-8)、增殖素(proliferin)、整合活化素(activatorsofintegrins)、肝细胞生长因子(HGF)等。而血管生成抑制因子有血栓素(thrombospondin)、血管抑素

4、(angiostatin)、内皮素(endostatin)等。正常生理状态下，血管的生成和抑制因子对血管内皮新生的调节处于一种动态的平衡，血管生成机制处于“关闭”状态。病理状态下，血管的生成和抑制因子的共同作用处于失平衡状态。肿瘤从血管前期的静止状态发展到伴随肿瘤血管新生的浸润状态，需要突破这些刺激因子和抑制因子作用的平衡。当肿瘤组织内的血管生成刺激因子作用处于上调状态，血管生成抑制因子作用处于下调状态，血管生成作用机制则处于“开启”状态，即出现肿瘤血管新生。这就是所谓的血管形成的开关平衡假说。病理状态下新生的血管是混乱无序排列的，

5、新生血管壁不完整，存在大量裂隙。这是因为平滑肌、外膜细胞不能完整形成和排列所致。血管再生影响肿瘤的生长和转移特性。这是因为新生血管是提供病理组织养分保证其生长增殖的基础，同时，肿瘤新生的血管使得肿瘤细胞与个体的血管循环系统直接相通，这也是恶性肿瘤发生远处转移播散的必要条件。Weidner等［4～6］的研究发现肿瘤血管密度与乳腺癌淋巴转移和患者预后的关系密切后，至今已有很多研究机构进行了大量的研究，证实了Weidner等的研究结果。除此之外，对前列腺癌、肺癌、胃癌、卵巢癌、颈部肿瘤的研究也都表明了肿瘤血管密度与患者预后的关系。这些研究

6、结果表明，肿瘤血管的新生数量可以用以判断肿瘤患者的预后。2抗肿瘤血管再生的治疗理念现代肿瘤临床仍推荐以外科手术、化疗和放疗相结合的综合方法为治疗原则［7］。20世纪90年代，肿瘤学研究发现无血管生成的肿瘤组织不能够生长成为实体的肿瘤，而当肿瘤血管生成出现在肿瘤组织中，实体肿瘤即开始形成，肿瘤血管的生成也决定着肿瘤的血循转移。进入21世纪，抗肿瘤血管生成治疗已被认为具有光明前景的肿瘤治疗的新途径，多种抗血管生成药物已经在一些肿瘤中心进入了临床期治疗观察，为提高肿瘤患者的生活质量发挥巨大的作用。针对抗肿瘤血管新生的抗肿瘤治疗可能比针对肿

7、瘤细胞本身的治疗更为有效，这是因为：(1)根据肿瘤细胞的起源和肿瘤生长的特性，肿瘤实际上是一大类不同的疾病。随着医学生物学技术的发展，研究发现各种起源或分型的肿瘤，其基因排列、染色体排列各不相同。这些肿瘤基因学的新发现使肿瘤的基因分类更加纷繁复杂，需以百位数计［8］。因此不难想象，单一针对肿瘤细胞的化疗药物往往只能对单个或数个相类似肿瘤的治疗有效。而抗肿瘤血管新生的药物却能抑制所有富含血管新生的肿瘤生长。(2）针对肿瘤细胞的化疗药物作用机制是：抑制或阻断某一种肿瘤在某一特定肿瘤发展阶段某一基因产物的产生或表达。所以，临床常需联合化疗

8、用药。即便这样，也往往不能够真正阻止肿瘤的发展。因为，肿瘤基因的突变组是极不稳定的［9］。肿瘤组基因突变不断发生，基因表达产物发生变化，肿瘤原发灶和转移灶的特性由此经常发生改变。频繁的肿瘤生物特性的改变使针对原基因突变产物的药物很快失