17中枢退行性疾病

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1、•1．熟悉帕金森病的发病机制及抗帕金森病药物的作用方式。帕金森病(Parkinson’sdisease,PD)又称震颤麻2．掌握左旋多巴和苯海索治疗帕金森病作痹（paralysisagitants）是中枢神经系统锥体用机制、特点及主要不良反应。外系变性疾病。发病年龄多在50岁以上，随第十七章治疗中枢神经系3．了解治疗老年性痴呆药。着社会老龄化，呈上升趋势。统退行性疾病药•重点：左旋多巴治疗帕金森病作用原理,抗•原发性（帕金森病）：病因尚未阐明。痴呆药的分类•继发性（帕金森综合征）：脑炎、脑动脉•难点：抗痴呆药的可能机制和震颤麻痹症硬化、抗精神病药、CO、锰中毒、利血平的发病机制。等所致。

2、主要症状：病变部位及发病机制静止性震颤基底节黑质多巴胺神经原变性，造成黑质－纹状体通路肌紧张强直和运动障碍（呈特殊面容、姿多巴胺能神经功能减弱，而胆碱能神经功能相对占优势，产生帕金森病的肌张力增高症状。势与步态）和共济失调。严重患者伴有记忆障碍、痴呆、额叶DA（5-HT、GABA）（—）生活不能自理,甚至卧床不起。相互调节、动态平衡→枕叶锥体外系病因学说：+）维持机体正常运动功能Ach（包括组胺能神经）（多巴胺（DA）学说（公认）兴奋性神经毒性学说DA↓Ach↑锥体外系反应（震颤麻痹），肌张力增高氧化应激学说DA↑Ach↓不自主运动，手足徐动症、舞蹈病细胞凋亡学说实验证据：

3、▽提高脑内多巴胺含量治疗帕金森病有效。▽耗竭脑内神经递质多巴胺或阻断多巴胺受体，能诱发帕金森综合征。▽帕金森病人死后，脑内多巴胺含量低于正常人。▽胆碱受体阻断药可缓解帕金森病的症状。抑制脊髓前角运动神经元1黑质研究进展总体目标：恢复多巴胺能和胆碱能神经的平衡1、外因：近年来认为PD与接触一种甲苯四氢吡定（MPTP）状态。物质有关，该物质是有机合成中一种常用的化学原料。MAO-BMPTPMPP+（神经毒性）致DA神经变性坏死且用这种物质复制灵长类动物（猴）的震颤麻痹病理模型。经典抗PD治疗思路：2、内因变化：正常时，脑内CA递质（DA、NA等），代谢•增强中枢DA功能：产生过氧化氢（H2O

4、2），需通过过氧化氢酶、过氧化物酶*补充DA递质（L-dopa)来清除，随着年龄的增长（老年人），这两种酶的含量活*激动DA受体(溴隐亭）性减少（PD病人此二酶更少），DA氧化代谢过程中产生的·H2O2和O2-在黑质部位Fe2+催化下生成·OH自由基，导致DA*促进DA释放（金刚烷胺）神经细胞膜脂质过氧化变性坏死----神经元变性。•抑制中枢胆碱受体（苯海索）·•抗氧化剂3、医源性：PD病人长期大量应用左旋多巴，脑内DA增加。MAO-B-DAO，·OH加重震颤麻痹症状2抗氧化治疗一、拟多巴胺类药1、多巴胺前体药物采用MAO-BI（司来吉兰）和维生素E等抗氧化药目的：增加脑内多巴胺含量，增

5、强黑质－纹状体通路左旋多巴（L-dopa)物治疗早期PD作为首选治疗方案，以保护神经细多巴胺能神经的作用。胞，延缓PD病变进程；在病人病情许可的前题药理作用：是儿茶酚胺类神经递质酶促合成药物：下，应尽量延缓使用左旋多巴的时间。或者采用过程的中间代谢物，也是DA递质的前体物质，MAO-BI、抗氧化剂（VitE）与左旋多巴合用以多巴胺前体药物（左旋多巴）由酪氨酸羟化酶催化左旋酪氨酸生成。减少左旋多巴的用量。这是PD治疗上一次较大的左旋多巴的增效药（卡比多巴和苄丝肼及司来吉兰）进展和传统观念的转变。多巴胺受体激动剂（溴隐亭和倍高利特）促进DA释放（金刚烷胺）特点体内过程①奏效慢，用药2-3周后

6、才出现体征的改善，1-6个月后口服后主要在小肠经主动转运系统而迅速吸收。获得最大疗效。进入中枢量不到1%，99%在外周经脱羧换化为DA是②对轻症及年轻患者疗效好，对重症及年老患者疗效差。羟化酶引起不良反应的主要原因，外周脱羧越多，不良机制反应越重。因此，提出与外周多巴脱羧酶抑制剂L-dopa属DA的前体药，本身无药理活性，在脑内转化为DA。合用达到增效，减少不良反应，还可减少左旋多•1%L-dopa通过血脑屏障进入脑组织，在脱羧酶的作用下巴的用量。同时合用外周脱羧酶抑制剂，增加进生成DA，补充了纹状体中DA的不足，提高中枢DA神经脱羧酶入脑内左旋多巴浓度。功能，抑制胆碱能神经功能，产生

7、抗震颤麻痹的作用。•DA脂溶性较差不易进入脑组织，故服用DA不具有治疗生成的多巴胺通过突触前摄取及由MA0和COMTPD作用。代谢，然后由肾排泄。2临床应用不良反应大多是由于左旋多巴在体内生成DA所致。1．帕金森病治疗：广泛用于各种类型PD病人，运动障碍症状1．胃肠道反应厌食、恶心、呕吐、腹部不适。是由于DA直接刺激不明显者一般不用。肠菌胃肠道和兴奋延脑催吐化学感受区D2R所致。继续治疗，由于产首先改善运动障碍和肌肉强直；然后改善震