对定量吸入气雾剂抛射剂变更的思考

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1、对定量吸入气雾剂抛射剂变更的思考审评三部魏农农胡晓敏李娅杰目前，在定量吸入气雾剂的补充申请中，变更抛射剂的申请较为多见，但申请人认为抛射剂的变更简单，没有意识到抛射剂的变更可能对产品的临床疗效产生影响。针对此种情况，笔者结合审评实际，并结合文献资料，从抛射剂的理化性质的变化，由此引发的处方工艺的变化，说明抛射剂变更后可能在产品质量上的差异以及抛射剂的变更对产品疗效可能产生的影响。1、抛射剂的种类氯氟烷烃（CFC，即氟里昂），是使用历史长，安全性高，价格低廉的气雾剂的抛射剂，在上世纪八十年代以前，是气雾剂中最重要的抛射剂。常用的规格有CFC11/12/114。这几种不同规格的抛

2、射剂在理化性质上较为相近，在治疗哮喘的气雾剂中均有较广泛的使用。氢氟烷烃（(hydrofluoroalkane，HFA），目前使用的有两种，即HFA134a（四氟乙烷）和HFA227（七氟丙烷）。从环保角度，HFA将替代CFC成为气雾剂的主要抛射剂。2、CFC的历史以及HFA的崛起自20世纪50年代首次报道使用压力定量吸入气雾剂（pressuredmeterdoseinhaler,pMDI）治疗哮喘以来，MDI在治疗呼吸道疾病方面已获得广泛应用。目前，全世界有5000～6000万人依赖于MDI，每年开出的MDI处方超过5亿张，并且仍有增长的趋势。在治疗哮喘的MDI药物中广泛应

3、用的抛射剂为CFC，长期的临床使用表明以CFC为抛射剂的吸入制剂价格低廉，疗效确切，安全性高。1998年，全球约使用了8254吨CFC作为pMDI抛射剂，主要是CFC11/12/114。由于CFC所含的氯离子，具有臭氧层破坏性，1987年9月，40个国家在加拿大蒙特利尔签订了《关于消耗臭氧层物质的蒙特利尔议定书》，对5种CFC(11，12，113，114，115)提出禁用时间表：发达国家将于2000年全部禁用，发展中国家可推迟10年。1990年6月，包括中国在内的90个国家在伦敦通过了《蒙特利尔议定书(修正案)》，扩大了禁用的品种，并提前了禁用时间。我国于1993年1月，编制

4、了《中国消耗臭氧层物质逐步淘汰国家方案》，虽然药用气雾剂因与人民的生命健康密切相关，得到了暂时的豁免，但2006年SFDA仍发出公告，将于2010年全面停止生产和使用含有CFC的pMDI。因此，完成国产pMDI中抛射剂的替代研究工作已迫在眉睫，但迄今仍处于一种空白或起步阶段，相应的替代产品和制剂均未见研制或上市。于此同时，在pMDI的抛射剂替代上，国外则进行了大量的研究工作，其中最有应用前景的是两种氢氟烷烃(,HFA)，即HFA134a和HFA227。1995年欧盟批准了HFA134a和HFA227替代CFC用于药用气雾剂。1996年，FDA也批准了HFA134a在吸入制剂中

5、的应用。2005年，全球大约有6亿罐MDIs使用了8500吨抛射剂，其中4000吨的CFC被HFA134a或HFA227取代。如今，加拿大和日本已经停止了所有CFC-MDI的生产和使用；2006年后，欧洲已有90％的CFC被淘汰，美国50％的CFC被淘汰。到2008年，FDA将要求用量最大的沙丁胺醇CFC-MDI全面退出市场，其它的哮喘用药将紧随其后。而一些发展国家如印度在2000年就有HFA-MDI投产上市。从目前的形势分析，HFA替代CFC将不可避免，CFC经过半个多世纪的广泛使用将逐渐退出气雾剂的舞台。3、CFC和HFA理化性质的差异HFA分子中不含氯原子，仅含碳氢氟三

6、种原子，因而不会与大气层中的臭氧发生反应，不会产生臭氧破坏。HFA与CFC二者之间理化性质存在较大差异，见表1。从表1可见,CFC11的沸点为23.7℃,制备混悬型MDI时在室温下即可作分散介质应用,而HFA均须在低温下才能呈液态,使得制备条件要求更高；HFA饱和蒸气压较高，对耐压容器也提出了更高耐压性。HFA与CFC一样，在结构上均为饱和烷烃，在一般条件下化学性质稳定，几乎不与任何物质产生化学反应，也不具可燃性。HFA134a和HFA227在室温和大气压下以任何比例与空气混合不会形成爆炸性混合物。在大气压下，HFA134a的蒸气/空气混合物在温度低于280℃时不具爆炸性。表

7、1、HFA和CFC理化性质正是由于理化性质差异，使得HFA在溶解性能、密封材料的相容性方面和CFC有较大的差异，因此进行抛射剂替代时并不是简单的置换，而需要进行广泛的考察，包括新制剂在体内分布、安全和有效性等方面重新进行评估。4、变更后在处方与工艺上的考虑1）抛射剂的用量由于CFC和HFA在溶解性和蒸气压上的明显差异，在变更抛射剂时需要对气雾剂的处方进行必要的研究和筛选，优化抛射剂的用量。2）气雾剂的状态对于使用CFC作为抛射剂的溶液型气雾剂，由于变更为HFA，可能会使主药的分散状态发生变化，可能会因为