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1、JournalofInternationalNeurologyandNeurosurgery2007,34(5)重症肌无力的有关遗传基因研究12姬文珍综述杨丽审校1.天津医科大学,天津市300070;2.天津医科大学总医院神经内科,天津市300052摘要:本文主要介绍与重症肌无力(MG)发病有关的基因,如人类白细胞共同抗原、编码乙酰胆碱受体亚单位的CHRNA1基因、编码胆碱酯酶的基因、编码乙酰胆碱受体结合蛋白的基因、编码骨骼肌特异性酪氨酸激酶的基因,以及与细胞凋亡有关的基因和某些细胞因子基因等,希望从基因水平认识MG发病机制,有关其基因治
2、疗方法尚待研究。关键词:重症肌无力;人类白细胞共同抗原;乙酰胆碱受体;胆碱酯酶;凋亡重症肌无力(myastheniagravis,MG)主要是乙目前有一种家族性婴儿型MG已被人们所认酰胆碱受体抗体(acetylcholinereceptorantibody,识,这是一种常染色体隐性遗传性疾病,基因定位AChRAb)介导的,细胞免疫依赖的,补体参与的一在17号染色体短臂13号位点(17p13),其基因产种神经-肌肉接头处的自身免疫性疾病。近年来,物可能与乙酰胆碱释放的蛋白有关。越来越多的研究显示,某些遗传因素和环境因素与2人类白细胞共同抗原(HumanLe
3、ucogetAntiMG的发病密切相关。gen,HLA)与MG之间的关联性1对MG遗传学因素的认识HLA∃类等位基因包括HLAA、B、C;HLA%早在1672年,Willis首次描述了一位女性MG类等位基因包括HLADR、DQ、DP;HLA&类等位患者,之后1895年MG被首次正式命名。绝大多基因包括有与补体有关的C4、Bf、Cz等基因及肿数MG符合Drachman提出的自身免疫病的所有五瘤坏死因子(TNF)基因等。目前认为HLA∃类及项标准:在几乎所有该病患者中都有一种抗体;HLA%类基因位点对易感性起主要作用,但是其[2]该抗体所针对的
4、抗原在该病的发病机制中起重他紧密连接的HLA位点也有作用。对于HLA&要作用;!将抗体被动免疫实验动物可复制出该类等位基因与MG遗传易感性的研究不多,与细胞病;∀用抗原主动免疫动物也能诱发该病;#治疗因子有关。上减低抗体的水平可缓解症状。另外,还有少数先1972年Pirskanen等最初发现HLA∃类等位基天遗传性MG,其发病是遗传异质性造成的,较罕因(B8和A1)与MG有关。后来有人扩展了该基见,这种先天性MG是研究神经肌肉疾病珍贵的资因,目前的研究表明HLAA1B8DR3是MG的主料。由此可见MG的发病不仅与免疫反应有关,而要遗传表型,遗传因素的影响
5、在伴发胸腺瘤的患者[1][3]且有遗传学基础。中更为明显。另有研究发现,HLA∃类等位基家族研究也显示,自身免疫性疾病的病因在非因中,黑色人种HLAB8与MG相关联,中国人[4]抗原特异性机制方面与遗传因素有关。MG患者HLABw46与MG相关联。的亲属的发病危险度为2%~4%,显著高于普通很多研究显示MG易感性与HLA%类抗原等[5]人群的患病率,并且亲属除了MG外,其他自身免位基因多态性有关。Giraud等研究全身型MG发疫性疾病的患病率也有显著性的升高,特别是自身现,DR3与伴胸腺增生的全身型MG存在阳性关免疫性甲状腺疾病和类风湿性关节炎。MG患
6、者联,基因传递不平衡的研究亦提示DR3与MG的本身也常合并其他自身免疫性疾病,如甲状腺功能阳性关联,从而确定了HLADR3对伴胸腺增生的亢进、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、恶性贫全身型MG的基因连锁,并将其命名为MYAS1。血等。双生子研究中亦观察到单卵双生的双生子DR3与MG和胸腺增生之间存在正性相关,而DR7[6]同患MG的概率明显高于双卵双生者。与MG和胸腺增生之间则呈负性相关。无胸腺收稿日期:2007-01-16;修回日期:2007-06-15作者简介:姬文珍(1980-),女,在读硕士生,主要从事神经免疫学研究。∋460∋国际神经病学神经外科学
7、杂志2007年第34卷第5期异常的但表达有抗肌联蛋白抗体的MG患者显示DRB1基因是相独立的。出DR7频率增高,而DR3频率减低,因此DR3和4编码胆碱酯酶(acetylcholinesterase,AchE)的基DR7对于MG患者的表型有相反的作用,这可能与因与MG之间的关联性胸腺瘤本身的异质性有关。已有研究报道过,中国ACh被胆碱酯酶(AChE)水解过多,可引起肌MG的发病可能有关的%类等位基因有HLADRB1肉无力。AChE是一个多肽酶,由于催化亚单位的*0901/1301/0401这三个基因。在一项针对华不同拼接,一个AChE基因产物
8、有多型。其中一种北地区64个MG患者(
