干预胰高血糖素信号通路治疗糖尿病的研究进展

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1、生理科学进展2011年第42卷第4期·251·干预胰高血糖素信号通路治疗糖尿病的研究进展△顾金金赵铁耘李秀钧(四川大学华西医院内分泌代谢科，成都610041)摘要胰高血糖素是胰岛素最重要的拮抗激素，其从胰岛α细胞合成后分泌入血，与靶组织的胰高血糖素受体结合，激活靶信号通路，生成环一磷酸腺苷(cAMP)，促进糖原分解和糖异生，升高血糖。愈来愈多的研究显示，通过抑制α细胞产生和分泌胰高血糖素、中和血循环胰高血糖素、胰高血糖素受体拮抗剂、抑制胰高糖素受体基因表达等干预胰高血糖素的信号通路的措施有可能成为治疗糖尿病的新方

2、法。关键词胰高血糖素;信号通路;糖尿病中图分类号R335NewPerspectivesintheTreatmentofDiabetesbyInterferingWithGlucagonSignalingPathwayGUJin-Jin，ZHAOTie-Yun，LIXiu-Jun(DepartmentofEndocrinologyandMetabolism，WestchinaHospi-talofSichuanUniversity，Chengdu610041，China)AbstractGlucagon，ahorm

3、onesecretedfromtheαcelloftheendocrinepancreas，isamajorcounter-parttoinsulin．Afterreleasedintoblood，glucagonwillcombinewithitsreceptorintargetingtissuesandformacompound，whichthenactivatesitssignalingpathway，producescAMP，promotesgluconeogenesisandglycogenolysis

4、andinventuallyincreasesbloodglucose．Researchesrecentlydisplaythatitwillbeanimportantadditiontotreatmentmethodbyinhibitingsynthesisandsecretionofglucagon，neutralizingcir-culatingglucagon，usingglucagonreceptorantagonistsandprohibitinggeneexpressionofglucagonrec

5、ep-tor．Keywordsglucagon;signalingpathway;diabetes胰高血糖素是胰岛α细胞分泌的多肽类激素，岛α细胞分泌的胰高血糖素与靶组织细胞表面近年的研究表明，肥胖、糖耐量受损、2型糖尿病等的胰高血糖素受体结合后，胰高血糖素受体构伴有胰岛素抵抗的患者中均有胰高血糖素异常高分象发生改变，G蛋白激活。G蛋白的种类很多，其泌。胰高血糖素分泌及功能紊乱在2型糖尿病的病中与胰高血糖素受体有关的是Gsα和Gq。当［1］理生理的发病机制中占有重要的地位。因此，目Gsα被激活后，腺甘酸环化酶被激

6、活，细胞内前认为，干预胰高血糖素受体信号通路理论上是可cAMP生成增多，进而激活蛋白激酶A(PKA)，引以用于降低血糖而治疗2型糖尿病。现就近几年干起细胞内功能蛋白磷酸化，这条途径称为PKA途预胰高血糖素信号通路治疗糖尿病的研究现状做一径。当Gq被激活后，可以激活磷脂酶C-肌醇三2+简单综述。磷酸通道(PLC-INSP3)途径，引起细胞内Ca释一、胰高血糖素信号通路与糖尿病放。上述两条途径将直接或间接地引起糖酵胰高血糖素受体属于具有由七个跨膜G蛋白解减少、糖原合成减少、糖异生增多、糖原分解加［3］偶联形成的4B族

7、受体［2］。主要分布于肝脏，其次强，最终导致血糖升高。以上过程如图1分布于肾脏、肌肉、脂肪、脑、肠、肾上腺、脾、卵巢、甲所示。状腺、胰腺内胰岛α和β细胞等组织细胞。这类受体的特点是位于细胞表面，并与G蛋白偶联。当胰△通讯作者·252·生理科学进展2011年第42卷第4期岛素受体的信号转导通路受损，胰高血糖素合成和［9］分泌亢进。以上研究显示，2型糖尿病患者常常伴有胰高血糖素水平的绝对或相对升高，其中α细胞胰岛素抵抗扮演了重要角色。糖尿病时，一方面，胰岛素分泌减少，不能有效抑制肝脏葡萄糖输出;另一方面，高胰高血糖素

8、血症可以增加葡萄糖输出，两［10］者共同导致2型糖尿病患者的血糖上升。胰岛作为一个整体内分泌器官，胰岛功能失调时，β细胞功能下降，α细胞功能增强，两者在糖尿病发病机制中均有重要作用。通过改善胰岛α细胞胰岛素抵图1胰高血糖素信号通路(Jiang等．2003)抗来减少胰高血糖素的分泌或抑制胰高血糖素的生生理情况下，β细胞分泌的胰岛素通过旁分泌物效应有望成为治疗糖尿病的新靶点。