慢性阻塞性肺疾病的表型及其意义

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·934·《临床荟萃》2013年8月5日第28卷第8期ClinicalFocus,August5,2013,Vol28,No.8·综述·慢性阻塞性肺疾病的表型及其意义陈望月1,郑碧霞2,程德云1(1.四川大学华西医院呼吸科,四川成都610042;2.成都市第三人民医院ICU,四川成都610031)关键词:肺疾病,慢性阻塞性;表型;体征和症状用力呼气容积(FEV1)下降速度很快,任何年龄戒烟中图分类号:R563.9均可减慢FEV1的下降速度。急性加重病史和体质文献标识码:A量指数(BMI)均与入院率、病死率和急性加重频率密文章编号:1004-583X(2013)08-0934-04切相关。doi:10.3969/j.issn.1004-583X.2013.08.0441.2肺功能肺功能指标,尤其是FEV1、用力肺活慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者发病机制和病量(FVC)及FEV1/FVC,常用来作为COPD诊断和理改变的不同,致使临床病情呈现出异质性和不同分级的标准,甚至有学者认为FEV1快速下降可能的表型。COPD表型的定义为“单一疾病或多个疾预示一项特殊的表型。深吸气量(IC)也是COPD的病综合特征,能够阐明COPD患者之间的差异,包括良好特征,其与肺总量的比值是COPD患者死亡的相关临床预后的差异、症状、急性加重、治疗反应、疾独立预测因素,并与吸入支气管舒张剂后运动耐力和[1]病进展速度和死亡”。目前,COPD的诊断及其严[3]呼吸困难的改善有关,有学者认为IC降低较FEV1重程度的评价主要通过常规肺功能检查,但肺功能和FVC的下降能更好地预测患者的运动耐力。检查受多种因素影响且存在一定局限,如老年人肺然而,一般认为肺组织破坏30%以上才会出现功能生理性下降,患者配合不佳及重症患者不能耐肺功能改变,且气道高反应性以及吸入支气管扩张受等,故其改变并不能完全反映疾病的演变过程,也剂后的气道可逆性在患者间亦存在很大的差异,即不能独立作为COPD治疗后的疗效评估。且同一级使在同一患者的不同时间检测结果也不尽相同,故别的肺功能水平所对应的结构和病理变化可能并不单独的肺功能测定在描述COPD患者的整体病情方一致。从病理改变、细胞分子、基因蛋白组化等多个面存在局限,应结合其他指标对患者进行综合评价。方面探讨COPD不同表型间存在的差异,以期研究1.3病理改变小气道阻塞(气道病变)和肺实质不同的诊治方法及实现个体化用药,成为近年来关的组织破坏(肺气肿)是COPD的特征性病理改变,注的热点。但COPD的病理生理及相关因素错综复这两者共同影响疾病的临床过程,然而其机制以及杂,作用互相影响叠加,很难明确地确立一种或几种[4]两者间的相互作用尚未被完全认识。Patel等的研分型模式,而临床上也时常出现误将COPD的严重究数据显示气道壁增厚和肺气肿是引起气流阻塞的程度分级作为不同表型来对待的情况。本研究就国独立因素,分别以这两者为主的表现型存在家庭聚内外有关COPD分型的研究进行简要综述。集现象,且肺气肿与气道壁增厚之间呈负相关,即肺1与COPD分型有关因素气肿越严重气道壁增厚就越轻,提示气道炎症明显1.1一般情况性别、年龄、种族、吸烟史、急性加的COPD患者无或仅轻微肺气肿。反之,由于肺气重病史、BODE(B体质量指数,O为气流受限程度,D[5]肿有肺实质、肺血管和小气道的缺失,Izquierdo等呼吸困难程度,E运动能力)指数等都对COPD的临推断肺气肿越严重,分布越广,呼吸道炎症负荷越床表现和进展有着重要的影响。随着年龄的增加,低,氧化应激越弱。肺功能下降程度及炎症反应更重,且更易合并心血慢性支气管炎为主的表型有明显气道炎症,表管疾病等并发症。女性多表现为气道病变型,呼吸现为气道的充血、水肿、分泌物增多,造成不完全可困难更多见,生活质量和对运动治疗的反应更差,更逆的气道阻塞,但肺泡上皮正常,故肺部气体交换可[2]易发生急性加重,但氧合功能较好,合并症较少。[6]正常。而肺气肿主要表现为肺弹力纤维破坏,肺而男性多表现为肺气肿型。多因素分析证实年吸烟泡壁布满孔隙,使牵张细支气管的弹性回缩力降低,量与气道壁增厚显著相关,且持续吸烟者的第1秒致小气道不稳定和关闭,加之血管床丧失,引起气流受限和气体交换障碍。通信作者:郑碧霞,Email:zhengbixia1@yahoo.cn万方数据1.4炎症反应、蛋白水解以及氧化应激相关因素 《临床荟萃》2013年8月5日第28卷第8期ClinicalFocus,August5,2013,Vol28,No.8·935·1.4.1血液检查血液检测结果易被接受,并已建此外,已证实EBC中一氧化氮(NO)的代谢产物,如立可靠的标准化检测方法。目前已报道的血液中亚硝酸盐以及亚硝酸基脲水平,在COPD患者中较[14]COPD相关标志物有:C反应蛋白(CRP)、白细胞介正常人以及正常吸烟者有显著增高,急性期呼出素6(IL-6)、肺趋化因子和纤溶酶原激活物抑制剂气NO(eNO)水平与肺功能呈负相关。deLaurentiis[15]等,这些指标可以反映肺部功能,甚至可以标示等研究发现,嗜酸性粒细胞数高的COPD患者呼COPD急性加重,发病率和病死率等。其中,CRP最出气中NO含量较高,因此,对eNO进行监测可作具有代表性,其水平与FEV1占预计值百分比、动脉为COPD患者是否适用于类固醇治疗的参考指标。氧分压、6分钟步行距离、COPD全球倡议(GOLD)1.4.3诱导痰检查参与中性粒细胞募集的炎性严重度分级、BODE评分以及急性加重等均显著相介质,如IL-6、IL-8、白三烯B4(LTB4)、MPO以及基[7][8]关。Sin等发现,稳定期COPD患者血浆中白细质金属蛋白酶8(MMP-8)、MMP-9等在COPD患者[16]胞介素8(IL-8)、基质金属蛋白酶9(MMP-9)和血管痰液中增多,且IL-8、MPO和MMP-9水平与内皮生长因子(VEGF)等因子较正常人表达增加,外FEV1负相关。COPD急性加重进程中,TNF、IL-6、周血中嗜酸细胞阳离子蛋白(ECP)、髓过氧化物酶IL-8、MPO、MMP-9和基质金属蛋白酶组织抑制剂1[17-18](MPO)、内皮素1(ET-1)水平明显升高,且在急性加(TIMP-1)等表达进一步增加。有研究发现痰重期升高更为显著,ET-1水平更与肺功能呈负相中IL-6和白细胞水平增高的患者FEV1的下降速率关,并随血氧饱和度的改变而改变。在急性发作期,较快。除了炎症因子,痰液中主要的炎性细胞的不血浆干扰素诱导蛋白10(IP-10)、IL-6、血清淀粉样蛋同也与患者的异质性表现有关,中性粒细胞炎症和白A(SAA)和纤维蛋白原水平上调,其上调程度与嗜酸性粒细胞炎症分别是COPD病理生理过程中的[9]肺功能急剧下降相关,入院风险增加。此外,独立因素,在COPD发病过程中均可被激活。即使[10]Groenewegen等认为COPD患者血清肺表面活是在稳定期,痰液中的中性粒细胞和嗜酸性粒细胞性物质-D(SP-D)水平与FEV1呈负相关,并揭示数均较健康对照组明显增加,前者的数目及百分比SP-D与COPD严重程度、治疗反应及生活质量亦相与气管阻塞程度及FEV1的下降率呈正相关,后者[7]关,其上调可作为COPD患者急性加重的一个危险与FEV1的下降率呈负相关。[6]信号。1.5遗传基因的异质性我国学者崔德建提出:1.4.2呼出气冷凝液(EBC)近年来,通过分析几乎所有吸烟者的下呼吸道炎性细胞均增多,而一EBC的各种成分来研究肺部的炎症反应和氧化应激部分人(易感者)的炎症呈过度表现且更持久,最终这一无创性检查得到广泛发展。已有多项研究表发展为COPD。正常人戒烟后炎症于数月至数年内明,EBC中的多种物质与COPD密切相关,可部分体消散,而COPD患者戒烟后炎症持续存在,表明易感现其异质性。者的疾病进展到一定的程度,炎症不仅难以消散,还[19]COPD急性发作时,EBC中IL-1,IL-6、IL-8、IL-可持续进展。而Raherison等研究也显示:即使10、IL-12、肿瘤坏死因子α(TNF-α)较稳定期患者和是大量吸烟,也只有40%~70%的吸烟者会发展为[11]吸烟者明显升高。顾淑一等研究显示,合并支气COPD,而这部分COPD患者中大约只有25%发展管管壁增厚的患者EBC中IL-6水平明显高于无增为肺气肿为主的表型。众所周知,先天性遗传缺乏厚者,说明IL-6水平可间接反映COPD患者的气道α1-抗胰蛋白酶(α1-AT)的亚组可致α1-AT缺乏性肺炎症。还有研究指出EBC中8-异前列腺素(8-ISO)气肿。因此,我们有理由推断,可能存在其他类似的浓度与呼吸困难评分和肺气肿改变有关,其浓度α1-AT缺乏的遗传因素,影响或导致COPD的易感[20]检测可能有助于区分以肺气肿改变为主的COPD患性及其相关病理生理。者,并能与高分辨CT(HRCT)共同评估肺气肿改变转化生长因子β1(TGF-β1)是在气道疾病和间质[12][13]的进程。Möller等收集来自气道和肺泡的性肺疾病中广泛表达的细胞因子。研究发现,TGF-EBC,发现气道EBC中过氧化氢(H2O2)的量是肺泡β1可抑制基质金属蛋白酶的产生而阻止肺气肿的发中的3.6倍;与非吸烟者相比,吸烟者气道EBC中生,并通过促进弹性蛋白的形成有助肺损伤的修复。H2O2的量比肺泡EBC的高2倍,而在COPD患者,还有研究表明,COPD患者气道和肺泡上皮细胞中更高出5倍之多。表明H2O2的产生主要来自气道,的TGF-β1mRNA和蛋白水平上调,且其水平与小[21]这有利于区别COPD患者是否为肺气肿型,监测气气道的阻塞程度明显相关。安立等选取TGF-β1道、肺泡炎万方数据症的严重性、了解机体氧化应激的程度。基因上的7个SNPs位点,探讨其与中国北方汉族 ·936·《临床荟萃》2013年8月5日第28卷第8期ClinicalFocus,August5,2013,Vol28,No.8COPD患者肺功能表型的关系,发现3'端rs6957和究显示:A型多数为不吸烟者,平均BMI、肺功能和外显子1的rs1800471与较低的FEV1/FVC值显弥散功能较好,轻度呼吸困难者居多,应用支气管扩著相关。β2-肾上腺素能受体(ADRB2)基因是目前张剂后,气流受限得到显著改善。E型的气道受限是研究得最多的有关COPD易感性的基因之一,已有肺组织破坏、弹性回缩力减少的结果,中重度咳痰者多项报道证实该基因与COPD患者对支气管扩张药明显少于其余两型,但使用支气管扩张剂后FEV1%的敏感性有关。此外,ADRB2、谷胱甘肽S-转移酶预计值无明显增加。M型的气流受限是由小气道再PI(GSTPI)、EPHXI、EGR1等基因的不同表达均与塑所致,咳嗽、咳痰、喘鸣者显著多于E型,但活动后COPD的表型相关。或休息时有喘鸣的该型者在使用支气管扩张剂后2COPD常见分型FEV1%预计值有明显增加,且呼出气冷凝液中IL-6[22]1955年,Dornhorst描述了两种呼吸功能障碍水平明显高于A型和E型。[27]的临床表现型:①非发绀型呼吸困难肺气肿(也称作Makita等按照肺气肿严重程度将患者分为3pinkpuffer)伴肌肉消瘦;②发绀充血型慢性支气管型:①无或轻度肺气肿;②中度肺气肿;③重度肺气炎(即bluebloater)伴有右心功能衰竭,气道病变和肿。结果显示:慢性支气管炎的症状与肺气肿无明肺泡壁缺失在这两者都可见。1987年,Burrows显相关,在3型中均匀分布;肺气肿程度越严重,[23]等建议在预后的基础上进一步区分两种不同的BMI、圣乔治呼吸问卷评分(SGRQ评分)、FEV1%预COPD表现型:一种是肺气肿(存在于无哮喘病史的计值、FEV1/FVC和肺一氧化碳弥散量比(TLCO/非特应性吸烟者);另一种是喘息性支气管炎(存在VA,%预计值)越低;茶碱类药物对中重度患者的疗于特应性的受试者或已知哮喘的非吸烟者),前者肺效优于轻度患者;抗胆碱药物治疗重度患者的效果功能更差,病死率更高。目前用于临床和研究的明显优于轻度和中度患者;吸入β2激动剂的支气管COPD常见分型主要是以下几种。舒张反应在3组中差异无统计学意义。[24][28]2.1病理分型Pistolesi等根据患者临床表现、2.2炎症细胞分型Parameswaran等将气道炎肺功能检测结果、胸部影像学资料以及病理特点,将症分为嗜酸粒细胞炎症、嗜酸性粒细胞+中性粒细[29]COPD分为气道病变型(气管炎型)和肺实质破坏型胞炎症和中性粒细胞炎症。王晖等按照上述方法(肺气肿型)两种临床表型,前者临床主要表现为长将受试患者分组,结果提示:短期吸入糖皮质激素可期慢性咳嗽,咳黏液痰或脓痰,听诊常可闻及干湿啰改善气道有嗜酸性粒细胞浸润的COPD患者的肺功音、哮鸣音等异常呼吸音,肺功能检测指标改变相对能和生活质量,缓解临床症状、减少嗜酸粒细胞数,较轻,CT检查肺纹理增多、增粗,肺密度减低较不明抑制嗜酸性气道炎症;但对中性粒细胞浸润为主的显。肺气肿型患者常呈瘦长体型,临床上咳嗽不明COPD患者的肺功能、气道炎症及气道重建均无明显或偶尔咳嗽,不咳痰或咳少许黏液痰,胸部叩诊呈显作用。以此作为个体化治疗的依据,既可提高疗过清音,听诊双肺呼吸音减低,肺功能检测指标改变效,又避免盲目给予激素造成浪费和不良反应。较明显,表现为肺通气功能降低,残气量和残气量与2.3主成分分析分型从临床科研的角度来看,任肺总量比值增大,CT检查肺纹理减少,肺体积增大,何结果效应往往受多种因素的综合影响。因此,单肺密度减低明显。以气道病变为主者,类固醇吸入因素分析常受因素间混杂干扰而难获得可靠的结剂、白三烯拮抗剂等可能有效,能修复气肿的肺组织论,而多因素分析可获得更为全面而真实的结论。[30]或阻止其发展的药物则应用于以肺气肿为主者。部Roy等指出,特定的疾病特征可用来描述COPD分肺气肿病例还可用外科肺减容术(LVRS)治疗,而患者的不同表型,其研究通过主成分分析将影响LVRS在以小气道病理改变为主的患者效果欠佳甚COPD的各种因素归为4项主要成分:①痰中性粒[25]至使预后恶化。细胞数和上清液中IL-8浓度以及血浆TNF-α;②痰[26]Kitaguch等根据肺气肿程度及支气管管壁厚嗜酸性粒细胞百分数和部分呼出气一氧化氮度情况进行评估,综合得出3个影像学分型:①A(fractionalexhalednitricoxide,FeNO);③吸入支气型:无肺气肿或存在轻微肺气肿,肺野中的密度减低管扩张剂后的气道可逆性,FEV1和IC;④CRP,分别区域面积(LAA)≤1级,不考虑是否合并支气管管能解释20.2%、18.2%、15.1%、11.4%的变异。多壁增厚;②E型:存在LAA≥2级的肺气肿,不合并元线性回归分析表明,①、②各内部成分间显示出很支气管管壁增厚;③M型:同时存在LAA≥2级的肺强的相关性,可作为联合指标反映与某种特殊结果万方数据[11]气肿和≥1级的支气管管壁增厚。顾淑一等的研的关系,并证实了气道炎症和肺功能的分离。研究者 《临床荟萃》2013年8月5日第28卷第8期ClinicalFocus,August5,2013,Vol28,No.8·937·基于此结果认为,痰中性粒细胞数、中性粒细胞趋化因2010,23(3):129-135.[14]LiuJ,SandriniA,ThurstonMC,etal.Nitricoxideandexhaled子IL-8及血浆TNF-α水平与全身炎症反应相关;breathnitrite/nitratesinchronicobstructivepulmonarydiseaseFeNO水平增高的患者痰中嗜酸性粒细胞较多,糖皮patients[J].Respiration,2007,74(6):617-623.质激素治疗反应良好;CRP与气道中性粒细胞数无[15]deLaurentiisG,ManiscalcoM,CianciulliF,etal.Exhaled关,是发生心血管疾病风险的标志物,与COPD患者nitricoxidemonitoringinCOPDusingaportableanalyzer[J].的病死率相关。PulmPharmacolTher,2008,21(4):689-693.[16]LomasDA,SilvermanEK,EdwardsLD,etal.Serum综上所述,COPD患者的病理生理改变广泛而surfactantproteinDissteroidsensitiveandassociatedwith连续,某些特定改变只能在一定程度上解释相应的exacerbationsofCOPD[J].EurRespirJ,2009,34(1):95-102.临床表现。此外,我们用来定义表现型的模式都是[17]Snoeck-StrobandJB,LapperreTS,GosmanMM,etal.Chronic理想化的,对其检测都存在一定的局限和偏倚。因bronchitissub-phenotypewithinCOPD:inflammationinsputumandbiopsies[J].EurRespirJ,2008,31(1):70-77.此,仍需继续多方面寻求新的技术和方法,进一步研[18]郭瑞霞,张建敏,王佳玲,等.慢性阻塞性肺疾病患者诱导痰上究COPD发病机制和流行病学特点,探寻更能体现清液及血清中基质金属蛋白酶的表达[J].临床荟萃,2011,26COPD特征性的组合模式。(11):930-932.参考文献:[19]RaherisonC,GirodetPO.EpidemiologyofCOPD[J].Eur[1]HanMK,AgustiA,CalverleyPM,etal.ChronicobstructiveRespirRev,2009,18(114):213-221.[20]PaigeM,BurdickMD,KimS,etal.Pilotanalysisoftheplasmapulmonarydiseasephenotypes:thefutureofCOPD[J].AmJRespirCritCareMed,2010,182(5):598-604.metaboliteprolesassociatedwithemphysematouschronic[2]CelliBR.Chronicobstructivepulmonarydiseasephenotypesobstructivepulmonarydiseasephenotype[J].BiochemBiophysandtheirclinicalrelevance[J].ProcAmThoracSoc,2006,3ResCommun,2011,413(4):588-593.(6):461-465.[21]安立,林英翔,庞宝森,等.转化生长因子-β1与中国北方汉族慢[3]Garcia-AymerichJ,AgustiA,BarberaJA,etal.Phenotypic性阻塞性肺疾病及其肺功能表型的相关性研究[J].中华临床医师杂志,2011,5(8):2293-2298.heterogeneityofchronicobstructivepulmonarydisease[J].[22]DornhorstAC.Respiratoryinsufficiency[J].Lancet,1955,268ArchBronconeumol,2009,45(3):129-138.[4]PatelBD,CoxsonHO,PillaiSG,etal.Airwaywallthickening(6876):1185-1187.[23]BurrowsB,BloomJW,TraverGA,etal.Thecourseandandemphysemashowindependentfamilialaggregationinchronicobstructivepulmonarydisease[J].AmJRespirCritprognosisofdifferentformsofchronicairwaysobstructionsinCareMed,2008,178(5):500-505.asamplefromthegeneralpopulation[J].NEnglJMed,1987,[5]IzquierdoJL,AlmonacidC,ParraT,etal.Systemicandlung317(21):1309-1314.[24]PistolesiM,CamiciottoliG,PaolettiM,etal.Identificationofainflammationin2phenotypesofchronicobstructivepulmonarydisease[J].ArchBronconeumol,2006,42(7):332-337.predominantCOPDphenotypeinclinicalpracticel[J].Respir[6]崔德健.慢性阻塞性肺疾病发病机制中的几个问题[J].中华结Med,2008,102(3):367-376.核和呼吸杂志,2007,30(5):321-324.[25]KimV,RogersTJ,CrinerGJ.Newconceptsinthe[7]刘蕾,李宇航.慢性阻塞性肺疾病(COPD)相关生物学标志物pathobiologyofchronicobstructivepulmonarydisease[J].Proc研究进展[J].中华中医药学刊,2010,28(9):1857-1860.AmThoracSoc,2008,5(4):478-485.[8]SinDD,ManSF.Impairedlungfunctionandserumleptinin[26]KitaguchY,FujimotoK,KubeK,etal.Characteristicsofmenandwomenwithnormalbodyweight:apopulationbasedCOPDphenotypesclassifiedaccordingtothefindingsofHRCT[J].RespirMed,2006,100(10):1742-1752.study[J].Thorax,2003,58(8):695-698.[9]LomasDA,SilvermanEK,EdwardsLD,etal.Evaluationof[27]MakitaH,NasuharaY,NagaiK,etal.CharacterisationofserumCC-16asabiomarkerforCOPDintheECLIPSEcohortphenotypesbasedonseverityofemphysemainchronic[J].Thorax,2008,63(12):1058-1063.obstructivepulmonarydisease[J].Thorax,2007,62(11):932-[10]GroenewegenKH,DentenerMA,WoutersEF.Longitudinal937.[28]ParameswaranK,PizzichiniE,PizzichiniMM,etal.Clinicalfollow-upofsystemicinflammationafteracuteexacerbationsofCOPD[J].RespirMed,2007,101(11):2409-2415.judgmentofairwayinflammationversussputumcellcountsin[11]顾淑一,李庆云,万欢英,等.慢性阻塞性肺疾病的高分辨率patientswithasthma[J].EurRespirJ,2000,15(3):486-490.[29]王晖,王伟,徐少华,等.吸人糖皮质激素对不同分型COPD气CT分型及其与白细胞介素-6的关系[J].中华结核和呼吸杂志,2010,33(4):256-260.道炎症和重建的影响[J].中国老年学杂志,2007,27(5):466-[12]李小莉,黄平.慢性阻塞性肺疾病呼出气冷凝液中生物标记物468.的研究进展[J].国际呼吸杂志,2011,31(1):42-46.[30]RoyK,SmithJ,KolsumU,etal.COPDphenotypedescription[13]MöllerW,HeimbeckI,WeberN,etal.Fractionatedexhaledusingprincipalcomponentsanalysis[J].RespirRes,2009,10:41.收稿日期:2013-02-19修回日期:2013-04-15编辑:杜媛鲲breathcondensatecollectionshowshighhydrogenperoxidereleaseintheairways[J].JAerosolMedPulmDrugDeliv,万方数据