慢性阻塞性肺疾病基于临床表型的分级和治疗.doc

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慢性阻塞性肺疾病基于临床表型的分级和治疗2014-11-2008:05来源：中华结核和呼吸杂志作者：孙永昌字体大小-|+慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）在临床表现、影像学特征、病程发展和治疗反应等方面存在明显的异质性。表型识别(phenotyping)不仅有助于认识这种异质性，更重要的是具有潜在的诊断和治疗意义。慢阻肺的临床表型(phenotype)可以通过临床观察加以识别，如慢性支气管炎（简称慢支）表型、肺气肿表型和急性加重表型等，也可通过无偏差分析（unbiasedanalysis）如聚类分析发现。近年来慢阻肺表型在指导治疗中的意义已逐步显现，如磷酸二酯酶4抑制剂罗氟司特治疗慢支，肺减容术治疗肺气肿（上叶肺气肿），吸入糖皮质激素(ICS)治疗频繁慢阻肺急性加重等。另一个值得关注的临床表型是慢阻肺和支气管哮喘（简称哮喘）并存，慢性阻塞性肺疾病诊断、处理和预防全球策略（简称慢阻肺全球策略）2014年更新版已将其定义为哮喘-慢阻肺重叠综合征(asthmaCOPDoverlapsyndrome，ACOS)，单独列为一章叙述，但如何根据表型进行针对性治疗仍未提及。值得关注的是，一些国家的学术团体对此采取了更积极的态度，率先制定出基于表型的诊治指南，其中影响较大的是西班牙慢阻肺指南（简称西班牙指南）。从2011年开始，由西班牙肺病学和胸部外科学学会发起，邀请国家慢阻肺战略中的科学团体参与制定新的西班牙指南。该指南的英文版（概要）于2013年发表，其主要内容包括3个部分，即慢阻肺表型的定义和识别、病情严重程度评估及治疗建议。其创新之处在于，以临床表型为基础治疗慢阻肺稳定期患者。笔者认为西班牙指南虽然有其区域性，并不一定适用于其他国家或地区，但对于临床表型的分析和利用，该指南确实在一定程度上反映了本领域的研究进展和临床实践变化，其中有些内容也是我们在学术研究和临床实践中经常涉及的问题。个人认为，该指南对于认识不同的慢阻肺治疗策略，了解发展动向，甚至对于指导临床实践，都具有很好的参考价值，在此简要介绍如下。一、慢阻肺表型西班牙指南提出，从生物学、流行病学、预后和治疗等角度，特别是在个体患者层面上，可以识别出不同的表型。指南专家组在进行了充分的讨论后，结合典型肺气肿、慢支、急性加重和慢阻肺-哮喘重叠的特征，提出了4种与预后和治疗相关的表型：A型：具有慢支或肺气肿的非频繁急性加重患者(infrequentexacerbatorswitheitherchronicbronchitisoremphysema)；B型：慢阻肺-哮喘(overlapCOPD-asthma)患者；C型：以肺气肿为主的频繁急性加重患者(frequentexacerbatorswithemphysemapredominant)；D型：以慢支为主的频繁急性加重患者(frequentexacerbatorswithchronicbronchitispredominant)，见图1。该指南对各表型的确立依据进行了讨论，并提出相应的治疗建议。 有慢支或肺气肿的非频繁急性加重患者：非频繁急性加重的定义为每年急性加重<2次。识别该表型的重要性在于，目前尚无针对非频繁急性加重患者的抗炎治疗方法。这种表型的治疗以单独或联合支气管舒张剂为基础，重度患者可联合茶碱。慢阻肺．哮喘重叠患者：该表型的特征是在不完全可逆性气流阻塞(FEV1/FVC<70%)基础上，伴有阻塞可逆性增加的症状或征象（如发作性喘息、支气管舒张试验阳性和呼气流量峰值变异度增大）。慢阻肺发生率的流行病学研究结果显示，年轻的哮喘患者因吸烟而发生不完全可逆的气流阻塞（即慢阻肺），其疾病特征与无哮喘的慢阻肺患者有所不同。在第1种情况中，变应性鼻炎、支气管高反应性、喘息症状及血浆IgE水平升高更为常见，提示哮喘和慢阻肺之间存在重叠表型。另外，哮喘本身就是发生慢性气流阻塞的一个危险因素，特别是在治疗不足以及晚期病变时，可能与吸烟者罹患慢阻肺无法区别。这种混合表型的发生率尚不清楚，但是针对慢阻肺患者的研究已取得初步结果。慢阻肺基因研究估计其占样本人群的13%，也有文献报道约有23%的50-59岁慢阻肺患者可能为混合表型，这一比例还可能随着年龄而增加。该表型的临床意义在于对ICS治疗的反应性较好，不论气流阻塞的严重程度如何，基本治疗方法是ICS联合长效支气管舒张剂。以肺气肿或慢支为主的频繁急性加重患者：慢阻肺急性加重表型定义为每年急性加重>2 次。该表型的确定要根据临床病历和（或）患者记忆，但需要注意的是，根据患者陈述的急性加重病史并不可靠。慢阻肺急性加重表型强调了在临床问诊中询问急性加重病史的重要性，其治疗意义在于识别出在支气管舒张剂治疗基础上可能需要加用抗炎治疗（如ICS）的患者。如果具有频繁急性加重表型的患者没有慢性咳嗽和咳痰，但有典型的肺气肿临床和影像学表现，如气体滞留、呼吸困难和低体重指数，这就是所谓具有肺气肿表型的频繁急性加重患者(exacerbatorwithemphysemaphenotype)。药物治疗的基础是长效支气管舒张剂，某些患者可能需要联合ICS。以肺气肿表现为主的诊断是指患者每天无咳嗽和咳痰，而具有气体滞留的临床和影像学表现。对于有争议的病例，静态肺容积测定和（或）胸部CT有助于明确诊断。临床上更为常见的是频繁急性加重患者具有慢支表现，即每年咳嗽伴咳痰>3个月，且连续超过2年。慢阻肺的支气管高分泌与气道炎症增加、支气管细菌定植和呼吸道感染风险增加相关，这可能是慢支患者急性加重频率高的原因。这种类型的患者可以采用支气管舒张剂和ICS治疗；与以肺气肿为主的急性加重患者不同的是，慢支型患者对罗氟司特有反应。有的频繁急性加重病例可能对长期大环内酯类药物治疗有反应。当不能使用ICS时，黏液溶解剂对减少急性加重可能有效。二、严重程度评估通过上述表型识别可发现那些对现有治疗具有不同反应的患者，从而有可能在临床上实施个体化治疗措施，而个体化治疗可根据严重程度进行相应的调整。西班牙指南对于慢阻肺严重程度的评估采取复合的多维指标。FEV1反映气流阻塞程度，是评价严重程度的基本指标，但不够全面。该指南建议同时采用BODE指数（体重指数、气流阻塞、呼吸困难和运动能力）作为多维指标，BODE指数已被证实具有良好的预后价值。如果反映运动能力的6min步行试验不作为常规检查，可由急性加重频率替代之，即所谓BODEx指数，具有相似的预后特性。对于不熟悉上述指数的医生，西班牙指南建议结合FEV1、改良版英国医学研究委员会呼吸问卷(mMRC)、体力活动水平（患者每天步行分钟数的均数）及既往住院病史来确定慢阻肺的严重程度。此外，西班牙指南还建议采用慢阻肺患者自我评估测试(COPDassessmenttest，CAT)评分和急性加重次数对疾病控制进行评估（图2）。 西班牙指南中对严重程度的评估看似比较复杂，实际上在临床实践中可根据情况进行选择，如FEV1作为基本指标，结合mMRC评分及住院次数，即可作出综合评估。该评估方法的另一个亮点是将疾病控制(diseasecontrol)的概念纳入评估体系，用CAT评分和急性加重次数及其严重程度作为评价指标，对于全面评估病情，确定更为明确的治疗目标是有益的。三、治疗西班牙指南建议，慢阻肺的治疗类别用表型来指导，治疗强度用严重程度来指导（表1）。表1中A、B、C及D表型的治疗类别存在明显差别，这也是与慢阻肺全球策略的不同之处。例如在ICS使用方面，由于其长期应用指征是预防急性加重，所以在西班牙指南中，A型（非频繁急性加重患者）无论其病情严重程度如何，建议仅给予支气管舒张剂单独或联合治疗，即使为重度（FEV1占预计值%<50%）和极重度，也不建议使用ICS。而在慢阻肺全球策略中，FEV1占预计值%<50%的C组和D组患者，均推荐使用ICS+长效B2-受体激动剂(LABA)或长效抗胆碱药(LAMA)，并未具体说明两组中非频繁急性加重患者的用药选择。再如，西班牙指南中对于B型（慢阻肺一哮喘重叠）患者，则明确提出ICS+LABA是基本治疗，重度和极重度患者则加用LAMA，这与疾病特点和临床经验是一致的。 另一个关注点是，对于频繁急性加重（C型和D型）患者，根据严重程度分级不同，所建议的治疗药物也有所区别。由于临床研究结果证实，单独使用LAMA或LABA均可减少急性加重频率，因此对于I级患者，建议单独使用LAMA或LABA。而在慢阻肺全球策略中，因频繁急性加重归于C组或D组的患者，均推荐使用ICS+LABA或LAMA，对于哪些患者更适合哪种药物则没有具体细化。由此看来，西班牙指南在推动个体化治疗方面先行一步，尽管有的治疗建议仍需在临床实践中加以验证。