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1、肢体滑膜关节和关节软骨的起源与形态发生1.INTRODUCTION肢体的滑膜关节——也就是肘关节，髋关节，或是指间关节——是复杂而多样的器官。它们由相互吻合的覆有关节软骨的表面组成，受关节间韧带和关节旁韧带固定，通过一层增厚的周围滑膜囊和滑液内衬，与身体环境隔绝开来（Archeretal.,1999）。关节软骨本身相当复杂，在组织学上和表型上都可以分成不同的区（Hunzikeretal.,2007）。表层区域含有拉长而扁平状的细胞，其方向与关节面平行，被很大一块胶原性基质合在一起，并分泌润滑素（lubricin），透明质酸，以及其它抗黏附性大分子物质，这些东西
2、对无摩擦的关节运动至关重要（Jayetal.,2001）。位于中间区域的关节软骨细胞呈圆形，通常形成小竖排，产生并维持着重要的胞外成分——特别是Ⅱ型胶原蛋白和蛋白聚糖——这使其有关键的生物力学特点：弹性。底部区域的软骨细胞一般较大，在产生和维持基质方面也比较活跃，并且有关键的组织边界——称为软骨线（tidemark）——位于关节软骨及其下面的软骨下骨质之间（BroomandPoole,1982）。关节软骨的结构在所有滑膜关节中都是相似的，但每个关节的位置和功能决定了其关节软骨截然不同的构造。举例来说，在髋关节，近乎球形而呈凹面的髋臼软骨与近乎球形而呈凸面的股骨
3、头形成关节。在膝关节，两个远端股骨髁突与相对较平的近端胫骨平台形成关节，但不与腓骨直接接触。膝关节也含有唯一的纤维软骨结构，比如半月板和关节间韧带，髋部有位于中央的圆肌，而指间关节有额外的侧韧带。这些解剖学，组织学，以及生物力学特征的非一般变异已经了解得很清楚了，并且其在关节功能，维持，持续，运动，以及机械负荷耗散方面的多种重要作用也了解得很清楚了（Lietal.,2013a）。与之相比，现在还不清楚的是关节是如何形成，并在胚胎生成和出生后早期产生如此千姿百态的结构，组织，以及生物力学特点的，每个关节都精于且适应于特定的解剖学位置和不同的功能（Archeret
4、al.,2003;Pacificietal.,2005;PitsillidesandAshhurst,2008）。目前为止，产生关节及其特定组织的祖细胞是什么？关节软骨是如何产生其分层结构的？关节的两个面是如何按一种相互吻合的“锁和钥匙”方式成型的？这些领域的进展将有着明显的基础研究价值，也可以有重大地生物力学应用，也许有一天能领导对先天性疾病比如髋关节发育不良，以及年龄相关性疾病比如骨质疏松症的治疗。本篇回顾对近些年在关节发育研究方面的重大进展做了一个概括性的描述。2.间区的起源和细胞谱系的追踪数十年前在哺乳动物及鸟类胚胎中的经典研究显示早期肢体中软骨性骨骼
5、的形成是连续而不间断的，比如Y形原基相当于柱状成分（肱骨或股骨），两块孤柱成分（zeugopod，桡骨-尺骨，腓骨-胫骨），而独体成分（autopod）发散形成指骨成分（HinchliffeandJohnson,1980;Hamrick,2001）。这些研究以及其它研究引领了这样一种认识，即关节形成中最明显的信号是在将来的两个关节位置上，紧密接触的无血管性间质组织层的形成，将相邻的软骨成分阻断，因此一开始将其命名为“间区”（Holder,1977;Mitrovic,1978）。间区由扁平状细胞组成，细胞的方向与肢体的主轴垂直。通过缝隙连接形成紧密地交界，需要缺
6、氧调控因子Hif-1α来行使功能（Archeretal.,2003;Provotetal.,2007）。由于间区细胞出现的位置之前被软骨细胞所占据，这就引起了一个暗示，即间区细胞源自，并且是去分化软骨细胞的直接后代（Craigetal.,1987;Nalinetal.,1995）。当Holder通过显微手术方法在早期鸡胚中卵内移除预期肘关节位置的间区，后期就没有肘关节形成。这些数据第一次揭示出间区对关节形成是必须的，但没有弄清楚间区仅仅是一个生理上的标示出关节位置的指示呢，还是有额外的，更直接的引导作用。利用初期间区细胞表达生长和分化因子5（Gdf5;Stor
7、mandKingsley.1996）这一事实，我们和我们的合伙伙伴们做了遗传学细胞谱系追踪和示踪实验，使用的是复合Gdf5-Cre;ROSAR26R(LacZ)报导小鼠（Rountreeetal.,2004;Koyamaetal.,2008）。我们发现LacZ阳性间区细胞及其前体细胞在发育期阶段内产生了许多关节组织——包括关节软骨，滑膜内衬，以及关节间韧带——这些组织维持到成年期（Fig.1A-B）。因此，这些数据显示间区细胞不是一过性的，它们积极参与关节组织的形成，并形成一个祖细胞群体，该群体有形成关节的能力。在另一项同时进行的研究中，Hyde及其伙伴们在发
8、育阶段的膝关节中做了类似的细胞谱系追踪
