甲状旁腺素与降钙素治疗骨质疏松症

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1、甲状旁腺素与降钙素治疗骨质疏松症    降钙素降低血钙，钙剂升高血钙，在骨质疏松症的治疗中，我们到底是要升钙还是降钙？其实最关键的是有多少钙能进入骨中┄┄    1925年，Collip首次从甲状旁腺中发现第一种钙代谢调节激素，命名为甲状旁腺素(PTH)，直到50年后才知道PTH由84个氨基酸组成。1961年，Copp等首次在甲状腺C细胞中发现第二种钙代谢调节激素，命名为降钙素(CT)，由32个氨基酸组成。1970年，Deluck和Kodicek等首次在维生素代谢产物中发现第三种钙代谢调节激素，命名为活性维生素D3(1，25(OH)2D3)，实际上为甾体激素。经过长期研究发现，人血中钙离子浓

2、度的调节是全身性自身稳定机制中最为高度发达的机制之一，PTH、CT、1，25(OH)2D3三种激素的协调作用维持了骨代谢及血钙的平衡。在这三种激素中，PTH对血钙浓度的变化最为敏感。PTH主要通过与骨、肾和肠三个靶器官细胞膜上特异性受体结合发挥药理作用，已知小剂量PTH可促进骨形成。人CT在血浆中的半衰期很短，但鲑鱼CT半衰期较长，活性为人及哺乳动物的30-50倍。CT主要作用于破骨细胞，对骨吸收有较强的抑制作用。1，25(OH)2D3的特点是具有双向调节作用。钙代谢激素类药物的作用机理与体内的钙代谢调节系统有密切关系，钙代谢激素的发现过程本身就是作用机理研究的结果。    一刺激成骨细胞活

3、性的骨形成药物——PTH类药物 　　骨质疏松症的治疗药物中，大部分是抑制骨吸收药，通过减少破骨细胞的生成或减少破骨细胞活性为主的药物来抑制骨吸收，防止骨量过多丢失。目前，尚缺乏刺激成骨细胞活性的骨形成药物。PTH类药物是目前最有前途的骨形成促进剂，将开发用于原发性骨质疏松症的防治。PTH的基本生理作用是刺激破骨细胞骨吸收，使钙、磷从骨骼中释放，促进肾小管对钙重吸收、抑制磷回吸收，增加25(OH)D3在肾脏转化为1，25(OH)2D3，促进肠道对钙、磷的重吸收。研究表明，PTH能直接增加破骨细胞数目，增加破骨细胞皱折缘，提高破骨细胞活性，促进骨吸收。然而PTH并非直接作用于破骨细胞，它通过作用

4、于成骨细胞，刺激其释放破骨细胞刺激因子，促进骨吸收，还促进成骨细胞产生蛋白酶及氧自由基产生，改变骨骼微环境，活化破骨细胞。低浓度PTH能够刺激大鼠成骨细胞增殖、促进骨合成代谢。PTH诱导骨形成的作用与胰岛素样生长因子-I、-II（IGF-I、-II）和β转化生长因子（TGF-β）有关。PTH还能短暂而迅速地促进c-fos等早期反应基因表达，c-fos基因对于PTH调节成骨细胞功能与分化具有重要作用。    PTH治疗绝经后骨质疏松症的临床研究已开展35年余。大规模临床试验表明，3/3PTH能够刺激骨形成，明显提高(每年7%到10%)骨密度，组织形态测定研究表明，PTH能够改善骨质疏松中的微结

5、构，并能逆转以前曾经认为不能逆转的骨退化过程。有文献分析了PTH治疗骨质疏松症的疗效和安全性，结果提示，对于绝经后骨质疏松症和糖皮质激素诱导的骨质疏松症妇女，PTH治疗能够降低椎体骨折的危险性，增加椎体的骨密度，但对非椎体骨折的长期安全性和疗效尚不明确。在男性中也观察到了对骨密度和骨折危险性的类似影响，使用PTH治疗骨质疏松症时应当限制治疗时间（不超过2年）。    多项临床前研究显示，间歇性应用低剂量PTH能增加孵巢切除大鼠和猴椎体及皮质骨的骨量及机械强度。研究表明，PTH能增加成骨细胞数目和活性，通过引导骨内衬细胞转化为咸骨细胞，而不需要刺激前体细胞的增殖，其还可阻止成骨细胞凋亡。故而P

6、TH类药物被认为是目前最有前途的骨形成促进剂，将开发用于原发性骨质疏松症的防治。    Lindsay等的研究显示，hPTH可减轻骨质疏松症患者骨痛，使碱性磷酸酶、骨钙素和I型胶原羧基端延长肽水平增加，尿羟脯氨酸也增加，表明PTH可加快骨转换。PTH增加骨吸收指标水平，但骨吸收指标较骨形成指标改变晚、程度轻。    一项多中心研究报告，PTH(1-34)使中老年骨质疏松症患者髂棘骨量增加70％，新形成的骨骼形态结构正常，未观察到高钙血症或其它不良反应。    Hodsman等采用hPTH（1-38）治疗骨质疏松症，1个月后髂骨松质骨矿化表面和骨形成率增加，破骨细胞数目及侵蚀周径也增加，6个月

7、后观察到松质骨骨小梁厚度增加。    Finkelstein等用hPTH（1-34）治疗绝经早期妇女，观察到腰椎骨密度增加3.4％，而对照组骨密度降低3.5％，提示PTH可预防原发性骨质疏松症。    2000年Hodsman等对29例严重骨质疏松症患者进行PTH(1-34)单独或联合降钙素治疗，2年后观察到两组松质骨骨形成率及皮质骨厚度明显增加，骨转换率增加3倍，PTH(1-34)单独治疗与联合降钙素治疗，