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《多肽生化和手性药物的研究》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在行业资料-天天文库。
1、第35卷第3期兰州大学学报(自然科学版)Vol.35No.31999年9月JournalofLanzhouUniversity(NaturalSciences)Sept.1999文章编号:0455-2059(1999)03-0103-15多肽生化和手性药物的研究王锐(兰州大学生命科学学院生物化学与分子生物学系,甘肃兰州730000)摘要:综述了我研究室近年来在多肽生化和手性药物领域中的研究进展:¹进行了抗癌药物AMD类似物的全新设计、化学全合成、与DNA结合活性和构效关系研究;º研究了新皮啡肽类似物及其自旋标记衍生物和孤儿受体的天然配基孤啡肽
2、的构效关系;»进行了DNA结合蛋白结构域:锌指及其突变体的合成及与寡聚核苷酸结合能力的研究;¼将稳定的氮氧自由基标记肽类药物血管紧张素Ⅱ,建立了一种使生物活性肽带上自旋标记的简便方法,用以研究肽类药物与受体间的相互作用及自由基对肽类药物生理活性的影响;½为解决许多手性药物合成中的难题,开发了一个构筑手性季碳的新方法;¾研究了手性催化剂作用下二乙基锌对醛的不对称加成反应,为手性药物的研制提供了新反应.关键词:多肽;手性药物;放线菌素D;新皮啡肽;孤啡肽;锌指;血管紧张素Ⅱ;不对称合成中图分类号:Q521.3;O621.3文献标识码:A作为生物化
3、学与药物化学的重要分支,多肽生化与手性药物已迅速发展,许多肽类药物和手性药物在临床上显示了巨大的应用价值.在即将来临的21世纪,多肽生化和手性药物会受到越来越多的重视.国际高新技术领域的竞争,势必包括肽类药物和手性药物的研究与开发.1多肽的生物化学研究生物活性肽的研究是当今生物化学研究领域中的一个热点,它联系有机合成、药物化学、生理学、药理学和分子生物学,是多边缘学科.是生物化学研究的一个新的生长点.1.1抗癌药物放线菌素D类似物的研究放线菌素D(ActinomycinD,简称AMD)与模板DNA相结合,可防止转录反应,能抑制[1]新的RNA
4、形成,临床上被用于治疗恶性肿瘤,但因毒性太大,不能推广应用.为了降低其毒性研究构效关系,我们在AMD-DNA复合物晶体结构研究工作的基础上,新设计了一系列类似物.已化学全合成了8个类似物:2,2′-Phe2-AMD(1),5,5′-Val2-AMD(2),5,5′-L-MeAla2-AMD(3),5,5′-D-MeAla2-AMD(4),5,5′-L-MePhe2-AMD(5),5,5′-D-MePhe2-[2～9]AMD(6),5,5′-L-MeTyr2-AMD(7),5,5′-D-MeTyr2-AMD(8).收稿日期:1999-04-30
5、.基金项目:国家自然科学基金(29442010,29502007);霍英东教育基金;原国家教委资助优秀年轻教师基金;博士点专项科研基金(9473010);甘肃省自然科学基金(ZR-97-011);兰州大学应用有机化学国家重点实验室开放基金和香港理工大学手性科技开放实验室资助项目.作者简介:王锐(1963-),男,教授,博士生导师.104兰州大学学报(自然科学版)第35卷首先高产率地制得线性五肽,然后进行关键的成环反应,形成五肽内酯环,经多次进行实践,最后选用Bop-Cl为关环试剂,产率较高(从63.2%到86.0%),肽环与3-苄氧-4-甲基
6、-2-硝基苯甲酸缩合后,催化还原,控制氧化得目标化合物.图1AMD及其类似物的分子结构Fig.1MolecularstructureofAMDanditsanalogues化合物1和2的合成路线如下图2AMD类似物的合成路线Fig.2SynthesisofAMD'sanalogues昆明系小鼠,腹腔一次给药,测得各化合物的LD50(mg/kg)分别为AMD:0.61;2,2′-Phe2-AMD:9.95;5,5′-Val2-AMD:15.13;根据LD50分别选其量的1/6,1/12和1/24作为抗小鼠移殖肿瘤S-180生长实验的药物剂量.实
7、验结果表明,在相同的情况下,2,2′-Phe2-AMD的抗肿瘤活性较AMD有一定的提高,5,5′-Val2-AMD的抗肿瘤活性则明显不及AMD.5,5′-Val2-AMD对DNA的A260的峰有增色效应,而2,2′-Phe2-AMD则有减色效应.增色效应意味着对DNA有部分解旋作用,而减色效应则对DNA有缩紧作用.在CD谱中,5,5′-Val2-AMD和DNA的复合物在273nm处有一宽带,即红移作用,也意味着对DNA的解旋作第3期王锐:多肽生化和手性药物的研究105用,2,2′-Phe2-AMD也得到了同样的证明.1.2神经肽——新皮啡肽和
8、孤啡肽的研究1.2.1新皮啡肽类似物的设计、合成、构像和生物活性研究内源性类阿片肽(Endogenousopioids)是指由活体产生的具有吗啡(鸦片有效成分)相似
