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1、2011年第56卷第6期：370~382《中国科学》杂志社评述www.scichina.comcsb.scichina.comSCIENCECHINAPRESS基于拷贝数变异的遗传关联研究①①②周雪崖,张学工①清华大学生物信息学教育部重点实验室,清华信息科学与技术国家实验室(筹)生物信息学研究部,清华大学自动化系,北京100084;②清华大学医学院,北京100084E-mail:xy-zhou09@mails.tsinghua.edu.cn2010-11-19收稿,2010-12-09接受国家自然科学基金资助项目(30625012,61021063)摘要存在于自然群体中DNA
2、片段的拷贝数变异(copynumbervariations,CNVs)是基因组结构关键词性差异的常见形式.人们早已意识到它在人群中普遍存在,并设计出多种实验方法对其进行检拷贝数变异测和量化.近年来,伴随着实验技术的进步,人群的CNV图谱被不断完善、细化;许多CNVs复杂疾病和疾病的相关性被陆续报道.对复杂疾病的CNV关联研究已成为当前医学遗传学研究的重要关联研究实验设计内容.本文将总结和关联研究有关的CNV遗传特性,分析CNV与疾病关联研究的进展与问题,数据分析并探讨实验设计和数据分析策略.[6]寻找导致个体表型差异(尤其是疾病易感性)的标准化.由于SNP标记及与其相关联的其
3、他变异DNA分子水平差异及其对应的基因是遗传学研究主要为常见多态,因而SNP关联研究建立在“常见疾的重要目标.关联研究(associationstudy)是实现这病常见变异”(commondisease-commonvariants,CD-[7]一目标的策略之一,它通过直接检验分子标记的基CV)的假设之上:即认为致病变异是存在自然人群因型与个体表型的相关性来定位易感基因.分子标中的常见多态,它们和环境共同作用增加携带者的记本身可直接影响表型,但很多情况下是通过连锁患病风险.在目前已知的复杂疾病易感位点中,绝不平衡(linkagedisequilibrium,LD)和致病变异相
4、关.大多数的效应量都很小,它们的累加作用只能解释[8]单核苷酸多态(SNP)是近年来关联研究中使用最为复杂疾病很小一部分的遗传度;剩下的那部分未广泛的分子标记,也被认为是人与人之间最常见的被归因的遗传度可以部分地由罕见变异的作用来解[9]DNA多态性.通过将不同个体的DNA片段比对到释.某些具有遗传异质性的性状可受到多个位点[10]参照基因组,可以发现SNPs并建立它们的位置图上大效应量的罕见变异影响.由于罕见变异不能[1]谱.人群单倍型图谱计划(TheHaplotypeMap被常见SNP标记,关联研究需要直接检测所有的Project)详细揭示了全基因组尺度上不同人群中常DN
5、A变异.[2~4]见SNP之间的LD关系.这一资源为基于SNP另一方面,从2004年开始,人们逐渐意识到染[11~13]关联研究的标记选择、结果比较和统合分析色体结构性差异在人群中普遍存在.拷贝数变[5](meta-analysis)等奠定了基础.同时SNP芯片技术异(CNV)是其中一种形式,它通常指基因组上长度的成熟使得高通量SNP分型的成本大大降低.从在几千到几兆碱基对的连续DNA片段的个体间差2007年至今,已有超过500篇全基因组关联研究异.CNV可通过改变基因的份数从而影响其表达剂(genome-wideassociationstudy,GWAS)的报道建立量、打乱
6、基因的编码区结构、改变基因调控序列的起上千个染色体区域与疾病易感的相关性(见http://位置或长度、暴露隐性突变等方式影响个体的表[14]www.genome.gov/26525384);数据分析流程也基本型.因而人们对利用拷贝数与表型的关联发现新英文引用格式:ZhouXY,ZhangXG.Copynumbervariationbasedgeneticassociationstudies(inChinese).ChineseSciBull(ChineseVer),2011,56:370−382,doi:10.1360/972010-1759评述的致病基因寄予了很高的期望.与
7、关联研究发展的位同源重组一样,NAHR的发生频率在染色体上的分[19]大背景一致,CNV关联研究也分为常见和罕见CNV布存在高度异质性.NAHR热点就是产生CNV的两条路线.常见CNV(亦称拷贝数多态,CNP)的关联突变热点区,其中包含多个已知的出生缺陷综合征[20]研究同样基于CDCV假设,依赖已知的CNP图谱(包的致病位点.NAHR热点区的CNV突变频率可以[21]括CNP的基因组位置、人群中不同拷贝数的出现频利用精子分型直接度量,或者根据出生缺陷综合[17]率、与周围SNPs的LD关系等),需要能
