冠心病基因拷贝数变异研究进展

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1、冠心病基因拷贝数变异研究进展陈俊宇刘华蔡红雁肖践明(云南昆明医科大学第一附属医院心内科650000)【摘要】冠心病是一种由遗传和环境因素共同作用所致的复杂性疾病，是全球范围内致死、致残的首要原因。前期以单核昔酸多态性(singlenucleotidepolymorphisms,SNPs)为基础的全基因组相关分析(Genome・wideassociationstudy,GWAS)在冠心病遗传易感性领域取得巨大的突破，但仍不能对冠心病遗传性做出完整的解释，基因拷贝数变异(copynumbervariations,CNV

2、s)逐渐引起学者重视。木文将对近期冠心病CNVs研究所取得的重要进展进行综述，简要分析仍存在的不足及发展趋势，为进一步研究冠心病遗传机制提供线索。【关键词】冠心病遗传易感性基因拷贝数变异单核昔酸多态性【中图分类号】R541.4【文献标识码】A【文章编号】1672-5085(2014)14-0022-02冠心病通常是指以冠状动脉粥样硬化为基础的心肌缺血、缺氧所致的心脏疾病。全世界每年因心血管疾病死亡人数达1700万人⑴。在我国，心血管病死亡人数占农村居民总死亡人数的41.09%,占城市居民总死亡人数的41.52%,城

3、乡居民心血管病死亡居各种原因之首⑵。我国心血管病负担逐渐加重，己成为重大公共卫生问题。自2002年以来，以SNPs为基础的全GWAS在冠心病遗传易感性研究领域取得重大突破，49个相关位点被发现，初步建立起多级牛物大分子的交互作用网络，但这些进展不能完全解释人类对冠心病的遗传易感性和对药物反应的个体差异。2004年，Sebat⑶和lafrate首次报道了人类基因组中的基因拷贝数变异(copynumbervariations,CNVs),为人类遗传变异提供了新的解释。CNVs是指大于lkb的不同拷贝数的DNA片段的变异

4、，包括缺失、重复、倒位和易位，是基因组结构变异的重要组成部分。已证实CNVs能显著影响基因的表达和调控，在帕金森病、阿茨海默病、系统性红斑狼疮、胰腺炎等复杂性疾病的遗传易感性中发挥重要作用。1冠心病CNVs研究现状1.1内皮型一氧化氮合酶(N0S3)基因研究血管内皮损伤及功能改变是动脉粥样便化的早期始动环节，由内皮型一氧化氮合酶合成的重要产物NO,具有强大的扩血管功能和抗血小板聚集、抑制炎症因子表达的作用oNOS3-NOS3-N0信号途径紊乱被认为是冠心病的一个早期指征。KarlStangl等对内皮型一氧化氮合酶基

5、因13号内含子的研究发现，CA拷贝数大于38次的携带者具有更高的冠心病发病风险，多因素冋归分析显示(CA)n多态性是冠心病的独立预测因素(ORs=2.17,95%CI1.44±3.27?P=0.0002)o1.2杂合型家族性高胆固醇血症研究杂合型家族性高胆固醇血症是一种常染色体显性遗传病，平均每500个人中有1人患病。GeorgeYuan等的研究发现LDL受体基因(LDLR)由于SNPs及缺失型CNVs的共同作用，使得肝脏无法分解代谢LDL。此类患者血浆LDL显著升高造成动脉粥样便化，其冠心病发病风险

6、较正常人高100倍。1.3SCL2A-LPAL2-LPA区段研究2009年，TregouetDA等报道位于6q26-27的人载脂蛋白(a)相关SCL2A-LPAL2-LPA基因簇与冠心病相关。研究者采用采用GWAS方法，在检测阶段对WTCCC研究数据进行SNPs检测，检测结果在第二阶段使用GerMIFSI研究数据进行验证，识别出SLC2A基因的rs2048327位点丄PAL2基因rs3127599位点，LPA基因rs7767084和rsl0755578位点与冠心病相关。而实际上早在1996年，KraftHG等即报道

7、该基因kringleIV结构域的低拷贝数与不同人种血浆Lp(a)水平相关，提示该区域CNVs亦可能与冠心病相关。1.4Bochukova肥胖研究胰岛素抵抗是糖尿病和冠心病的共同病例生理学基础。研究者于2010年在高加索人群中开展了一项由300例严重早发肥胖伴发育迟缓患者和7366例对照组成的全基因组关联研究。该研究使用Affymetrix6.0基因芯片，对病例组中的15407个CNVs进行检测，发现位于16pll.2的大片段（大于500bp）稀有缺失（等位基因频率<l%）与肥胖相关。研究者认为该缺失型CNVs

8、包含SH2B1基因，与瘦素和胰岛素信号传导相关，能够解释肥胖患者中高比例的胰岛素抵抗现象。1.5MIGen研究2009年，KathiesanS等的MIGen研究是迄今为止最权威的冠心病SNPs、CNVs相关研究。该研究第一阶段样本来自多个国家6个研究的共2967例心肌梗死病例以及3075名对照，应用基因型填补法综合各国不同基因芯片检测所得数据，同吋对冠心病相