川威—盐酸法舒地尔注射液的应用

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1、天津红日药业川威天津红日药业·川威事业部2007年12月内容一、Rho介绍。二、在神经科的应用。三、与竞争产品对比。四、川威在其他领域的研究五、用法用量。六、禁忌症。川威—盐酸法舒地尔注射液盐酸法舒地尔Fasudil为5-异喹啉磺酰胺衍生物。国际上唯一一个已经上市的Rho激酶抑制剂以成为全世界医药学者对于心脑血管及其他疾病新的研究热点。·HCl川威—法舒地尔的历史1984年化合物专利，AsahiKaseiPharmaCorporation。专利于2004年到期。1995年在法舒地尔注射液（Eril）日本上市川威于2001年由天津红日药业联合天津药物研究院立项。同年获得国家科技部科技型企

2、业创新基金支持。2004年5月得到国家西药二类新药证书，过渡期4年2005年进入国家医疗保险乙类目录。Rho激酶抑制剂不同的Rho激酶抑制剂的对各种激酶的抑制情况〔IC50(μM)〕激酶HA-1077H-1152PY-27632ROK0.1580.01200.162AuroraA1000.745>100GSK3α>10060.750.0AMPK100100>100IKKα100>100>100CK2>100>100>100Erk1>100>100>100P38α>100100>100JNK1α1>100>100>100MKK410016.9>100Abl>1007.77>100Src>

3、1003.06>100EGFR>10050.0100Rho－ROK信号通路功能主要调节细胞骨架蛋白合成和降解、移动、收缩等参予细胞的基本生命过程细胞迁移细胞增殖细胞存活Rho图片Ras蛋白癌基因1976年从劳斯肉瘤病毒中分离得到了第一个能使细胞癌变的基因（取肉瘤sarcoma的缩写，sac基因），人们称这种基因为癌基因（oncogenes）Ras人类的第一个癌基因是1982年美国科学家从人膀胱癌细胞中找到的，因为它和先前已经获得的鼠肉瘤病毒的癌基因完全相同，故命名为ras基因（取鼠肉瘤ratsarcoma的缩写，ras基因）。Rho蛋白属于Ras超家族，Rashomologous的缩写

4、小的GTP酶，两种存在形态Rho-GDPRho-GTPRho家族成员及其底物Rho家族成员RhoA、RhoB、RhoC、Cdc42、TC10、TCL、Chp、Wrch-1、Rac1、Rac2、Rac3、RhoG、Rac1b、Rnd1、Rnd2、Rnd3/RhoE、RhoD、Rif、RhoH/TTFRhoB、TB1、RhoBTB2、Miro-1底物（效应因子）ROCKI、ROCKII、mDia、PRK1/2PKN、Rhoteckin、Rhophillin、Kinectin、CitronKinase、MBS、p76RBE、PKCepsilon、DBltranscriptionfactorR

5、OK（Rhokinase）及其分布ROKα（或ROCKII,Rho-associatedcoiled-coil-containingproteinkinaseII）及ROKβ（ROCKI）结构十分相似，分子量均为160kDa。在哺乳动物的大多数组织内均有表达，一般以无活性形态存在于胞浆内，在激活后转移到胞膜处起作用。ROCKI及ROCKII氨基酸序列65％相同，激酶区相似性92％。含高度保守的富含半胱氨酸/组氨酸区域，与RhoA,RhoB及RhoC结合，Rho结合区包含30AAs。ROCKII主要在脑内表达，而ROCKI主要在非神经元组织表达，包括心脏、肺、骨骼肌等。阻断Rho激酶系统

6、的作用机制血管痉挛发生神经元细胞轴突损伤炎症反应发生动脉粥样硬化发生catMBSRhoPeffectorRho-kinaseRhocatMBSATPADPPiInactiveactiveMLCMLCPATPADPPi促进降解减少合成降低肌球蛋白轻链(MLC)磷酸化物积聚川威—盐酸法舒地尔在神经外科系统应用抑制骨架蛋白活化--------解除痉挛的血管全面制动炎细胞-----------保护靶向组织是介入手术的伴侣机理独特，一专多能盐酸法舒地尔是一种蛋白激酶抑制剂，法舒地尔及其活性代谢产物－羟基法舒地尔能有效的抑制参与脑血管痉挛的Rho激酶，抑制平滑肌收缩最终阶段肌球蛋白轻链磷酸化，来扩

7、张血管它的作用部位同尼莫地平是不同的PLC:磷脂酶CIP3:肌醇三磷酸CaM:钙调素MLCK:肌球蛋白轻链磷酸化酶Rhokinase:Rho磷酸化酶MLCPh:肌球蛋白轻链脱磷酸化酶作用机制法舒地尔法舒地尔川威—盐酸法舒地尔在神经外科系统应用脑血管痉挛的缓解作用蛛网膜下腔出血术后继发血管痉挛SAH各种介入手术中血管痉挛顽固性脑血管痉挛法舒地尔fasudil相对传统治疗药物具有更强扩血管作用73.5对离体血管直径扩张比例(%)Takayasu,M