线粒体基因组结构与疾病mitochondria

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1、线粒体基因组结构与疾病高国全中山大学中山医学院生化系gaogq@mail.sysu.edu.cn020-873321282009-10-10绪论线粒体的功能：真核细胞的重要细胞器，能量转换系统或细胞动力站线粒体的发现及其研究：1894年，Altmann用显微镜观察到动物细胞中存在颗粒状，杆状结构，命名为生命小体，认为系细菌共生于细胞内产生（内共生假说）1897年，Benda将其命名为线粒体（mitochondrion）1900年，Michacles用JanusgreenB染色细胞，发现Mt可借氧化还原反应使染料变色，提出Mt是细

2、胞氧化的场所。1946年Claude用差速离心法获得线粒体组分。1950年，Schneider和Hogeboom用蔗糖密度梯度离心法分离得到Mt细胞器。1952年，Palad和Sjostrand用电镜观察到Mt超微结构。1948年Green证明了Mt含有全部三羧循环的酶。1949年，Kennedy和Lehninger发现脂肪酸的氧化在线粒体进行。1965年，Racher证实线粒体内膜突出的球形颗粒为ATP合酶。1976年，Hatcfi纯化了呼吸链四个独立的复合体，明确了Mt内膜的酶系组成。1980年，Mitchell提出了氧化磷

3、酸化偶联的化学渗透学说（chemiosmotictheory）。1963年，Nass观察到线粒体内存在DNA分子，随后发现线粒体具备自主遗传信息传递的酶类，如DNA聚合酶、RNA聚合酶、核蛋白酶、氨基酸活化酶等。1981年，Anderson完成了人类线粒体基因组全部序列的测定。1986年，Chomyn等明确了mtDNA编码的所有基因及其定位。1988年，Holt发表文章证实mtDNA缺失与线粒体肌病的关系；Wallace发表文章证实mtDNA错义突变与Leber´s母系遗传性视神经病变（LHON）的关系。由此提出了“线粒体DNA

4、病”（mitochondrialDNAdiseases)的概念。研究发现mtDNA异常与许多重大疾病相关，比如心脏病、糖尿病、早老性痴呆（Alzheimer´sDiseases）、帕金森氏病（Parkinson´sDiseases）和衰老（ageing）。§1Mt的形态结构一、形态、数目和分布形态：多种多样，常见线状、颗粒状。数目：每个细胞内含Mt数目差异很大，需能多的细胞数目多。分布：位于需能较多的部位二、结构Mt的电子显微镜超微结构（seenextpage）内膜外膜嵴和基粒基质：各种生物氧化的酶，mtDNA和其他信息分

5、子三、再生和起源1.再生：重新合成起源于非Mt结构现存线粒体的分裂：同位素Mt膜标记实验证实该学说。2.起源：内共生假说及存在问题分化假说及存在问题§2Mit基因组结构与遗传信息传递1963、64年发现mtDNA1981年，人、小鼠mtDNA全序列测定1989年，大鼠mtDNA全序列测定研究DNA结构及信息传递的良好模型——MW小，较易纯化一、mtDNA基因组结构裸露的闭合环状DNA分子，占细胞总DNA的1%人全长16569bp（14-18kb）不与组蛋白结合，不含内含子由重链（H）和轻链（L）二链组成，H富含嘌呤，L富

6、含嘧啶，密度离心分为两条带而得名编码37个基因：22个tRNA编码基因2个rRNA编码基因13个多肽基因：复合体I（NADH-CoQ氧化还原酶，ND）中7个基因，ND1，2，3，4，4L,5，6复合体IV（cyt氧化酶，CO）CO-I，II，III三个基因复合体III中的一个亚基cytb复合体V中Fo二个亚基ATPase6，ATPase8二、mtDNA复制半保留方式——同核基因组，但不局限在S期只有一个复制起始点——和原核生物一致（质粒一个复制起始点，但为双向复制）OH——位于D环区（12点至1点之间），顺时针复制，循环一周

7、，DNA聚合酶为核基因编码OL——位于9点，当H链复制到此处时，开始复制，逆时循环一周复制结束形成2条H2条L相同链的拆离，H、L链的配对2分子mtDNA复制时间：2小时三、mtDNA转录只有一个共同的启动子，位于D环区——与核基因不同HSP和LSP分别启动各自链的转录HSP1——生成两个rRNA，tRNAphe、tRNAvalHSP2——生成其他tRNA和mRNA转录含有一条DNA链的全长拷贝转录生成后在限制性内切酶作用下，裂解成rRNA、tRNA和mRNA，不含信息的其余90%很快被分解。转录后加工：tRN

8、A-CCA尾；mRNA-polyA尾mRNA5’端无帽子结构基因无内含子，mRNA不需剪接（低等酵母有内含子)线粒体转录因子（mTF1）：增强RNA聚合酶对启动区域序列的辨认。线粒体转录终止因子（mTERF）：结合在16srRNA基因和tRNAleu基因