张玉琥（杂质研究及案例分析）

《张玉琥（杂质研究及案例分析）》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在教育资源-天天文库。

1、杂质研究及案例分析主讲人：张玉琥讲习组成员：于红成海平药品审评中心2011.5提纲一、前言二、杂质研究的基本要求及研究思路三、案例分析四、小结一、前言一、杂质研究在药品研发中的地位二、存在的主要问题和差距杂质研究的重要地位杂质—任何影响药物纯度的物质包括有机杂质、无机杂质、残留溶剂本讲主要讨论有机杂质杂质来源—工艺杂质、降解产物等工艺杂质：工艺过程中引入的杂质，包括起始原料及可能带入的杂质、中间体、副产物等降解产物：药物降解产生，如水解、氧化、开环、聚合等反应产物，与药物的结构特征密切相关杂质研究的重要地位★保证药品安全有效是研发及评价所要遵循的基本原

2、则★杂质研究是药学研究（CMC）的重要内容，同时也直接涉及到药品的安全有效性药理活性或毒性杂质—安全性普通杂质，控制纯度—有效性存在的主要问题和差距★杂质谱未分析或分析不到位；★杂质分析检查方法缺乏针对性；★杂质限度的确定依据不足；★忽视杂质研究与其它研究工作联系；★……质量研究主要问题分析源自过渡期集中审评品种（2000个）二、杂质研究的基本要求及研究思路●相关技术指导原则●杂质谱分析●研究建立检查方法●进行充分的方法验证●确定合理的杂质限度●超过目标限度时的考虑●仿制药杂质研究的特点●杂质研究与其它研究工作的关系相关技术指导原则化学药物杂质研究的技

3、术指导原则化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则已有国家标准化学药品研究技术指导原则ANDAs：ImpuritiesinDrugSubstances，FDAANDAs：ImpuritiesinDrugProducts，FDAQ2ATextonValidationofAnalyticalProceduresQ2BValidationofAnalyticalProcedures：MethodologyQ3A(R)ImpuritiesinNewDrugSubstancesQ3B(R)ImpuritiesinNewDrugProducts杂质谱分析★可能的杂

4、质★原料药生产过程中可能引入的工艺杂质★原料药贮存过程中可能产生的降解产物★制剂生产、贮存过程中可能产生的降解产物杂质谱分析★依据合成工艺，分析可能产生的工艺杂质起始原料及可能引入的杂质、中间体、副产物例：盐酸曲美他嗪中哌嗪杂质谱分析★基于结构特征，分析可能的降解产物例：罗库溴铵中杂质C杂质谱分析★通过强降解实验，分析研究降解产物考察样品在酸、碱、高温、光照、氧化等因素影响下的降解产物。必要时，可根据情况进行以上因素综合存在时的强制降解实验。★与理论分析结果进行对比杂质谱分析★研发过程中检测到的实际存在的杂质对超过鉴定限度的杂质鉴定结构，分析研究其来源

5、工艺杂质？降解产物？其它来源？杂质谱分析★参考信息：通过被仿药品质量标准（仿制药）国家标准中的已知杂质EP、BP、USP、JP等标准中的已知杂质杂质谱分析★参考信息：通过被仿药品实际测定结果获取杂质信息（仿制药）采用适当的检查方法（LC/MS等），对被仿药品进行实际测定，对其杂质情况（杂质种类、杂质含量）进行研究分析应关注被仿药品是否有良好的研究基础研究建立检查方法★基础和经验明确杂质检查的目标（基于杂质分析）了解常用方法（例如HPLC、TLC、GC等）的特点了解杂质和药物的特性充分的文献调研既往杂质分析的研究经验方法的优化和调整多种方法的相互比较、相

6、互补充研究建立检查方法例：氟哌利多注射液BP及USP均采用HPLC法检查有关物质BP限度：单一杂质0.25％，总杂质0.5％原料药原国家标准，TLC法（除主斑点外不得有其它杂质斑点）TLC法实验结果光照10天含量（UV法）下降10％，未检出杂质斑点影响因素、加速和长期实验，样品均未检出杂质斑点HPLC法实验结果杂质达7％以上方法的比较研究显示，TLC法不适于本品的有关物质检查CP2010版，改用HPLC法例：盐酸舍曲林有7个已知杂质A-G杂质A:非对映异构体杂质B、C、D：工艺杂质杂质E（扁桃酸）：拆分试剂杂质F：降解产物杂质G：对映异构体例：盐酸舍曲

7、林采用一种方法不能有效控制所有杂质针对不同杂质，采用不同方法进行控制HPLC法：杂质E（拆分试剂）0.2％GC法：杂质C和D总量0.8％杂质A、B、F均0.2％其它单一杂质0.1％，总杂质1.5%手性HPLC，杂质G（对映异构体）1.5％充分的方法验证灵敏度（检测限）、专属性、定量限、线性、耐用性等定量实验：关注和验证准确度、精密度、专属性、定量限、线性、范围、耐用性限度实验：至少应关注和验证专属性、检测限、耐用性充分的方法验证专属性研究原料药合成中间体、粗品等的分离度考察原料药及其制剂的强制破坏实验制剂的辅料干扰实验杂质加入实验和药典方法或经论证的其

8、它方法进行比较峰纯度检查（二极管阵列检测、质谱检测）充分的方法验证线性、定量限、检测限等采用杂