FDA对杂质的看法

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1、全文：美国FDA对原料药杂质的看法第六图书馆美国FDA原料药杂质医药月刊高注质不详1991第六图书馆品（ＦＥＢＲＵＡＲＹ　，１９　１９１）ＵＳＭＥＦＥＮＡＭＩＡＣＩＲＥＦＥＲＥＮ—Ｐ　Ｃ　Ｄ　　ＳＴＡＮ　ＲＤＵＳ反铂标准品（ＵＮＥ１，　ＰＪ　　１９）９１　ＣＥＳ　ＴＡＮＤＡＲＤ　Ｐ甲灭酸标准品（　ＵＳＭ—ＡＲＣＨ　１，１９　９１）ＵＳ　ＤＩＰＬＵＴＥＤ　ＩＮＴＲＯＧＬＹＣＥＲＩＲ—Ｎ　　我们知道，目前在国内尚未普遍收到第　３、第４增补版，我们把内容作简要的介　绍，希望同行对有关产品的检测要求引起重　视，特别是对一些外销的产品更应及时对　ＥＦＥＲＥＮＣＥＳ　Ｔ

2、ＡＮＤＡＲＤ　Ｐ稀释硝　ＵＳ酸甘油标准品（ＪＵＮＥ１．１９　　９１）ＵＳＰ　ＴＲＡＮＳｐＬＡＴＩＮ　ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ　照，采取措施，达到标准。　美国ＦＡ对原料药杂质的看法　Ｄ高注质　在过去几年里，美国ＦＤＡ日益重视原料　药中出现的杂质及其鉴定和限量，这是有许　会有很大差异。通常每一合成方法是与特定　的杂质有关的，所以对现有生产工艺进行改　动或者用不同的生产工艺就必须要有相应的　多理由的。理由之一：杂质的鉴定和定量方　法的改进和提高使加紧控制成为可能，大多　数企业都能利用色谱方法（特别是高压液相　色谱方法）把原料药中的杂质分开，而且　，具有高度的准确性、精密

3、性、灵敏性和线　性。此外，ＦＤＡ特别重视药物的安全性，所　以对具有致畸、致癌的杂质更为关注。不论　是合成带来的，还是降解产生的，只有少数　方法来控制和检测可能会形成的杂质。这一　要求对新化合物和巳收载的药物是同样适用　的。大家知道，法定方法（别是非专一性的　特滴定法）能检测不出在新合成方法中产生　可的杂质。实上，国药典在“注意事项　事美总（Ｇｅｅａ　ｔｃｓｎｒｌＮｏｉｅ）中巳提到，在考虑产　品的杂质时，不能兼顾到每一合成方法可能　几个杂质会造成药物的毒副反应，特别是杂　质的浓度为百万分之几时更是如比。然而，也　确有几个记录在案的例子，如地昔帕明盐酸　盐（Ｄｅ

4、ｉｒｍｉｅＨｙｒｃ１ｒｄ）其中　ｓｐａｎ　ｄ０ｈ０ｉｅ，有一个杂质是有致畸性和致癌性的。如果原　料药中有这类杂质，而且是要长期服用的，则　杂质可因长期累积吸收而造成严重后果。　产生的杂质。由于新杂质的毒性数据资料有　限，对多种来源的药物可能需要有额外的检　测。　例如，甲基多巴的合成方法，专利单位　采用３一甲氧基一４一基苯丙酮，而仿制单　羟位一般采用３，４一二甲氧基苯作为起始原　料。原先美国药典对甲基多巴的杂质，指定　只检测３一甲氧基甲基多巴。然而，在用３　，还需考虑的另一因素是从申报的Ｎ　　．ＤＡ资料中可以看出原料药已从单一来源转向多　向来源，新的生产单位大

5、多数是在欧洲，也　有的在中国、印度等国家，这些国家有的没　有专利法，有的虽有专利法但执行不严。由　于生产国不同，原料药的合成方法（包括合　４一二甲氧基苯作为起始原料时，则另有两　个杂质生成：４一甲氧基甲基多巴和３，４　一二甲氧基甲基多巴。所以检测方法必须重　早在１７年，美国Ｆ９１ＤＡ就规定要有适　行验证或者制订新的检测方法。　成路线、原料规格标准、反应条件等）可能　当的检测方法来检查纯度。这些检测方法包　一１—　３http://www.6lib.com第六图书馆括薄层层析、气相、液相、纸层析、相溶解　度分析和热差扫描分析，还进一步规定合格　规格标准和分析检验

6、方法必须足以保证批　如果杂质是副反应生成的而且不能用合理的　经济方法来进一步精制以减少杂质，或者杂　质是原料药的降解产物，则应把杂质的含量　之间质量、含量和纯度，并指出做一或二个　能高度鉴别的分析检验要比做几个非专一性　保持在Ｏ５以下。可能需要精制中间体，．％这　是指杂质是在这一步中间体生成的。对于主　的分析检验好。“的规格标准”的定义应　好为：含量以及溶剂、无机杂质、重金属、产　要杂质，最好要有毒理和药理的数据资料，　即使是没有毒性的杂质，特别是降解产物，　’　品前体、副产物和降解产物的限量，其总和　应为１ＯＯ％，而且是在检测方法的准确度和　精密度的限值范

7、围内。　１８年公布的加拿大指南规定，要说明　９１应尽可能把主要杂质保持在低水平。　应对每一合成方法加以研究，并对每一　主要杂质制订限量标准。这些规格标准应反　映临床前、临床和生产批的杂质情况，而且　·　生产方法中可能存在的杂质和实际发现的杂　质一览表以及研究杂质的方法。还进一步规　定对每一主要杂质，如有可能，要合成标准　要用不同方法判断有或无杂质，如果临床前　和临床的产品经过反复精制，杂质没有显著　减少，如果杂质没有什么毒性，而且其结构　品。如果有几个杂质存在量较少，而且如果　有非常灵敏的方法来检查这些杂质，则对主　要杂质以及已知有毒的杂质就应逐一加以控　制

8、，而其他杂质则可分类控制。对于所有可　与已知的致癌、