透皮贴剂的研制与工程化

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1、透皮贴剂的研制与工程化王浩王雅珍侯惠民药物制剂国家工程研究中心上海200437透皮贴剂透皮给药系统Transdermaldeliverysystem,TDS或透皮治疗系统Transdermaltherapeuticsystem,TTS是指药物以一定的速率通过皮肤经毛细血管吸收进入体循环产生药效的一类制剂经过十多年的发展我国的透皮贴剂的研究水平有了较高程度的提升有不少品种如硝酸甘油东莨菪碱尼群地平雌二醇酮洛芬等取得新药证书一些品种如秋水仙碱妥洛特罗川芎嗪特仑特罗睾酮等取临床研究许可但由于透皮贴剂为特殊的给药系统研制和生产中需要特定的材料和设备国内的水平与国外相比仍有相当大的差距这直接

2、导致了透皮贴剂在国内相当小的市场份额本文以研究工作中的实例介绍了透皮贴剂的研制和工程化方面的一些成功经验一透皮贴剂类型的选择透皮贴剂常见的类型有以下几种类型1.可直接涂布于皮肤上的半固体如凝胶剂乳胶剂乳膏剂等本文的讨论不涉及这一类2.液态填装密封多层结构又称贮库型Reservoirtype3.骨架控释型本类型又可分为药物置于粘合剂层的drug-in-adhesive型及药物直接与皮肤接触外周涂粘合剂的matrix型在剂型设计时主要应考虑药物的理化性质透皮转运的速率药物与压敏胶的相互作用以及工业化生产的可行性等对于挥发性的药物或透皮转运速率明显大于临床所需剂量的药物应选择贮库型结构采

3、用控释膜控制药物的释放对于面积较大的贴剂应选择骨架型的结构二透皮贴剂中的材料选择透皮给药制剂为一新颖的给药系统该类制剂的研制与生产除了一般的药用辅料外还需要胶粘剂背衬材料防粘材料控释膜材料以及其它一些装置如离子电渗电致孔超声促渗装置等1.常用的膜材料背衬层如聚乙烯聚对二甲酸二乙酯铝箔无纺布等其中铝箔-聚乙烯复合膜是常用的一种背衬材料具有阻隔性好的特点具弹性的无纺布可用于面积较大的贴剂的背衬层控释膜主要有乙烯-醋酸乙烯共聚物EVAc聚氯乙烯醋酸纤维素硅橡胶其中EVAc以无毒无刺激性生物相容性好等优点得到了广泛的使用2.常用的压敏胶透皮给药系统中使用的胶粘剂常称为压敏胶pressure

4、sensitiveadhesives,PSA)既在轻微压力下就可粘贴剥离时没有残留的一类材料常用的有丙烯酸树脂压敏胶聚异丁烯类压敏胶硅橡胶压敏胶热融压敏胶等其中热融压敏胶以环保稳定性好易涂布等优点而成为发展的趋势本中心近年来研制的透皮贴剂均以热融压敏胶为粘合剂3.防粘材料一般采用涂有石蜡或二甲基硅油的膜作为防粘材料在生产中可以先将压敏胶涂布于防粘材料上再进行转移三骨架型透皮贴剂的研制1.酮洛芬贴剂酮洛芬为芳基烷酸类消炎镇痛药具有镇痛消炎及解热作用用于类风湿性关节炎风湿性关节炎骨关节炎关节强硬性脊椎炎及痛风的治疗大都为口服制剂由于该药对胃肠道的刺激研究其非胃肠道给药特别是透皮给药有较

5、大的意义酮洛芬透皮给药的优点有药物作用于患处局部药物浓度高透皮给药只有1%~3%的药物至全身可以减少该药口服时的胃肠道刺激等不良反应(1)贴剂类型和材料的选择2由于该贴剂主要用于关节等活动部位面积较大70cm应选择骨架型的结构背衬层选用有弹性的无纺布压敏胶选用苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯三嵌段共聚物SIS型的热融压敏胶防粘层选用聚酯膜(2)制备工艺取处方量的酮洛芬溶解于丙二醇和促渗剂的混合溶剂中加至已加热至90熔融的压敏胶中混合均匀在热融胶涂膜机上成厚度均匀的涂层覆盖上背衬膜冲切成7cm´10cm即得(3)体外释药按中国药典2000版附录药物释放度试验第3法进行以水500ml为释放介质

6、32进行试验结果见图1110886644溶出百分率(%)2200.000.801.602.403.204.00时间(hr)图1.酮洛芬贴剂的体外释药试验(4)体外药物透皮试验2采用Franz透皮扩散池进行透皮试验水浴温度32搅拌速度500rpm透皮面积3cm接收池体积6ml接收液为40%聚乙二醇水溶液将贴片剂粘贴于皮肤角质层固定于接收池上分别取样样品用高压液相色谱进行分析结果见图2500400300200Accumulatedpermeated(ug)10001.003.405.808.2010.6013.0015.4017.8020.2022.6025.00Time(hr)Ket

7、oprofenTTSMorhusTape图2.本品透过人离体皮肤的试验2.睾酮贴剂睾酮又名睾丸素睾丸酮为人体内天然分泌的雄激素能促进男性器官及副性征的发育成熟临床主要用于无睾症长期替代治疗男性性腺机能减退症和老年性骨质疏松症等睾酮易受胃肠道的破坏故口服无效故研制其透皮贴剂以期达到长时间的缓慢释药以维持平稳的血药浓度(1)贴剂类型和材料的选择2由于该贴剂面积较小10cm选择容易工业化生产的骨架型的结构背衬层选用有阻隔性好的内涂PET的无纺布由于膏酮的透皮转运速率较低故选