让华法林个体化用药离现实更近

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1、让华法林个体化用药离现实更近华法林是目前临床上最常用的口服抗凝药物，但其剂量在不同种族间及个体间存在较大差异，甚至可相差20倍以上。因此，如何将不同患者的华法林剂量调整到既安全又有效的范围内，实现华法林个体化用药，一直是临床关注的问题。    近年的研究表明，与华法林药效学和药动学相关的基因达30余种，其中维生素K环氧化物还原酶复合体亚单位1基因（VKORC1）和细胞色素P4502C9基因（CYP2C9）的多态性是影响华法林用量个体差异最主要的两个遗传因素。    建立华法林稳定剂量预测公式    研究对象：口服华法林抗凝治疗并已达稳定剂量的患者

2、266例，所有受试者的国际标准化比值(INR)稳定在1.8~3.0之间，年龄≥18岁，无肝病史，无影响华法林代谢药物的用药史。    研究方法：记录患者年龄、性别、身高、体重、吸烟、饮酒、同时服用的药物和饮食习惯等，每例采集外周静脉血5ml，用变性高效液相色谱技术对VKORC1T6484C和CYP2C9A1075C多态位点进行基因型分析。    研究结果：本组病例的华法林稳定剂量范围为0.625~8.125mg/d，平均为（2.95±1.18）mg/d。华法林稳定剂量还与年龄呈负相关，与体表面积（由身高和体重计算而来）呈正相关。经多元回归分析，建

3、立多元回归方程作为华法林稳定剂量的预测算法，该计算公式如下：    华法林预测剂量(mg/d)=exp（0.727－0.007×年龄＋0.384×体表面积＋0.403×VKORC16484TC＋0.554×VKORC16484CC－0.482×CYP2C9*1/*3－1.583×CYP2C9*3/*3）    注：Exp表示自然对数（e）的指数；体表面积（m2）=0.0061×身高（cm）+0.0128×体重(kg)－0.1529；年龄单位为年；VKORC16484TC、VKORC16484CC、CYP2C9*1/*3、CYP2C9*3/*3为“

4、是”计为1，为“否”计为0。该计算公式已编写为应用软件，以便于临床应用。    验证预测公式对临床的指导作用    为了评价该计算公式对临床用药的指导作用，研究入选了121例拟行心脏瓣膜置换术的病例进行验证。    结果显示，试验组获得稳定剂量的中位时间是24天，较对照组提前11天（P=0.001）。分析显示，试验组与对照组较早获得稳定剂量的风险比（HR）为1.932（P=0.003）。随访结束后，试验组和对照组获得稳定剂量的比例分别为82.0%（50例/61例）和61.7%（37例/60例，P=0.013）。    该公式更有利于携带有变异等位

5、基因（VKORC1-6484C和CYP2C9*3）的患者提早获得稳定剂量。两组病例均未发生大出血等严重不良反应，少量出血或INR＞3.5的发生率分别是11.5%和13.3%（P=0.757）。    有待完善之处    该研究根据我国南方人群建立了华法林稳定剂量预测计算公式，可解释中国人群中华法林用量差异54.1%的原因，但还有至少40%的原因无法解释。    要建立适用于国内不同地区的华法林稳定剂量预测计算公式：首先，要有统一的抗凝治疗标准和方案，以排除不同标准和方案的干扰；其次，在前瞻性研究中，要实行临床医师和前3次剂量制定者的双盲研究，以排

6、除人为因素的干扰；最后，要实行多中心协作，扩大样本量，收集不同地区的样本进行分析，减少抽样误差，使所得的结果更具有代表性。应该注意胺碘酮与华法林合用增加华法林血药浓度100%,与地高辛合用时增加地高辛血药浓度70%.与普鲁卡因酰胺合用增加其血药浓度55%.与苯妥英钠,氟卡尼合用亦能增加其浓度.故临床在合用这些药物时应特别注意药物间的相互作用l卅,监测相关的指标以控制疗效.其次，一些抗凝药或抑制血小板功能的药物，如华法林、肝素、阿司匹林等也应慎用。尽管经期女性的失血对身体没有大损害。然而行经前盆腔器官会充血，经期纤溶功能较凝血功能相对亢进，这对于有

7、出凝血性疾病的患者来说是个较为危险的时期。如果此时服抗凝药就可能导致经血量过多、经期延长甚至月经周期紊乱。因此，间断或长期服用该类药物的女性如患有肾透析、血栓栓塞性疾病、心脏瓣膜病换瓣术后、动脉粥样硬化等疾病者于经期服药要格外注意。盘点不宜与华法林合用的药物华法林是常用的口服抗凝药，能够竞争性拮抗维生素K的作用而抗凝，临床曾用于治疗血栓栓塞疾病，防止血栓的形成及发展，也可作为心肌梗死、静脉血栓的辅助用药，以及预防性用于手术后有血栓形成的患者。但应用时，应当警惕的是华法林与其他药物间的相互作用，如果忽略这一问题而配伍不当，不但难以发挥其抗凝作用，反

8、而会引起严重的出血后果，同时也有可能产生更多不良反应。现将不宜合用及必须谨慎合用的药物“盘点”如下：　　●与解热镇痛药间的相互作用：包括