质量源于设计– 辉瑞药物研发案例

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1、质量源于设计–辉瑞药物研发案例童成博士PfizerInc.0导航经验-两个向FDA提交的新药申请试验产品之一试验产品之二¢回顾性的QbD应用¢预期的QbD应用¢第一轮被批准的快速审评¢第一轮被批准的快速审评¢整体方法被很好地接受了¢整体方法被很好地接受了¢对控制策略陈述差¢定义很好的控制策略¢FDA不熟悉辉瑞定义¢FDA理解辉瑞的方法–‘Critical’和‘Key’指定–风险评估(RFT)–风险评估(RFT)–变更管理–变更管理–将QbD用于API上–CQA=ƒCPPn¢完善的设计空间表达¢审评员

2、的指导–定义1已实现的监管灵活性!批准后变更传统扩大化生产和批准后变QbD标准价值更指南（SUPAC）标准药品生产场所:SUPAC等级1–ARAR增加生产灵活度转移到两个-修正过的工艺描述-修正过的工艺描述&实现市场要求临近的厂房-更新的批次记录-一批次常期稳定性药品生产规模:SUPAC等级1–ARAR实现市场要求从115kg增加至-修正过的工艺描述-修正过的工艺描述320或720kg-更新的批次记录-一批次常期稳定性CPP范围扩展正在实施的变更（CBE）CBE-0增加产量/降低-修正过的工艺描述成

3、本或预先申请-变更证实-修正过的工艺描述-更新的批次记录-一批次常期稳定性-变更论证-溶出度曲线药品测试方法:预先申请CBE-0降低测试时间和使用近红外（NIR），-NIR方法总结-NIR方法总结测试成本取代KF-各种方法间的相关数据-各种方法间的相关数据-NIR方法验证-NIR方法验证2背景¢剂型:–速溶片剂；传统的辅料；干法制粒工艺–BCS1类（免生物等效性临床试验）¢参与到FDA的导航项目–好的候选项目：适当的时间；简单的药品；研发中广泛使用实验设计–用回顾性的方法准备提交QbD文件（CTD)

4、¢与模块3相同的技术内容也在欧盟被提交¢CTD经改适用于日本的提交–在日本第一次提交QbD/设计空间3S.2.6andP.2中对工艺认知的表述¢工艺认知来自于:–多变量分析(DoE)–建模–单变量分析–已有的经验¢将生产工艺分成几个关注区域–通过风险评估来判断工艺参数类别（关键，重要，非关键），并制成表格–确定上游与下游的关系¢设计空间围绕仅有的关键质量属性展开：药片含量均匀度4工艺认知和设计空间¢工艺认知总结：描述每一个单元操作的工艺参数和工艺属性（关键，重要，非关键）的总结图–合并了每一个单独的

5、单元操作的总结表–在适当的地方，考虑工艺参数和属性的前馈和反馈¢设计空间：基于药品仅有的关键质量属性：药片含量均匀度5API知识空间Steps1&2Steps3&4Steps5&6ProcessParametersProcessParametersProcessParametersTrifluoromethaneSulfonicAcidQtyCatalystQuantityTolueneVol:Target7L/kg;Range5-14NotLessThan4.8MeqTarget3%;Range2

6、-5%NaOHQuantityIPO/WaterVolumeRatioTarget80:20Target3.1Meq;Range1.1-4.5NitricAcidQuantityRange3.5–6.5MeqinexcessHydrogenPressureReactionT:33-50Coftheory(2Meq)Target40-50psi;Range30-60psiRxnT:Target3-4hrRange3hr–5dORCatalystFiltrationTarget<20ppmNitricA

7、cidQuantityDarcoKB-B:Target5%;Range0-20%Range2.5–4.0MeqinexcessCP-YXYXYXQualityLevelsofCP-XXXXXX&CE-VVVVVVTartaricAcid/MeOHoftheory(2Meq)Target:1.1MeqRange0.96-1.5MeqNaHCOaddedasabuffer0.0–0.07eq.3TofCP-APIAPIAdditiontoTartaricAcidGlyoxalQnty:Target1.0

8、7Meq(1.0-1.3Meq)Target15–25CRangeupto40CGlyoxalAddnT:TargetAddn2-15C;Deagglomeration/MillingRxn15-30C;DemonstratedRange0-35CGlyoxalAddnRate:30-90minutesQualityAttributesQualityAttributespHofCrystallization:2-7APIParticleSizeCP-XXXXXXQua