肿瘤的起源、肿瘤的演进分化及异质性胡新荣

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1、肿瘤学300-500例/10万肿瘤起源、演进、分化及异质性胡新荣第一节肿瘤的起源一、肿瘤的组织(细胞）起源1、已分化的组织细胞失分化而成的幼稚细胞转变为肿瘤2、未分化的组织内干细胞转变为肿瘤肿瘤的组织起源举例胃癌：胃型肠型混合型脂肪肉瘤：深处，原始间叶细胞脂肪瘤：浅处癌肉瘤：失分化，干细胞见于肺、乳腺、子宫、食管、膀胱二、肿瘤细胞如何形成1、基因突变学说：ph’染色体t（9；22）（q34；q11），p53突变，pRB突变体细胞突变受精细胞突变多击多步，二次突变2、基因表达失控学说：基因完整，仅表达失常，如：蛙腺癌

2、细胞移至受精卵发育成正常蛙某些恶性肿瘤自发消退恶黑神母三、肿瘤组织起源常用研究方法和意义1、方法：光、电镜，组织化学，免疫组化2、意义：确定组织、器官来源，癌/肉瘤，原发瘤/转移瘤如：鳞癌：抗角质蛋白抗体肉瘤：抗Vimentin抗体恶黑：黑色素染色大肠癌、胃癌：癌胚抗原（CEA）肝癌：甲胎蛋白（AFP）第二节肿瘤的发生学一、单克隆起源学说：肿瘤组织源于一个肿瘤干细胞1、多灶性细支气管肺泡癌：主体，卫星灶，喉转移灶，同样ras基因突变、p53丢失2、表浅平坦型胃癌：X-染色体linkedHAR多态性，不同区域有相同的等

3、位基因失活3、大肠腺瘤、腺癌，两侧口腔癌二、多克隆起源学说：肿瘤组织起源多个肿瘤干细胞1、多发性大肠腺瘤：多克隆2、部份宫颈癌：多克隆区域性癌变学说：外界致癌因素多个细胞同时癌变各有独立基因改变，如：化学诱导鼠皮肤乳头状瘤，HPV致宫颈癌，咽喉多发肿瘤（各处p53突变不同）三、单克隆和多克隆学说的可能联系1、发癌早期多克隆，后期生长优势克隆形成，变为单克隆2、不同病因有不同起源方式区域起源单中心发源：单发灶，指向单克隆起源多中心发源：孤立多发灶，区域性，成对器官、同一系统多发肿瘤指向单或多克隆起源四、肿瘤克隆起源研究

4、原则1、克隆标记：稳定，中性1）、X-ch.LinkedAR基因灭活2）、PGK、G6PD、HPRT基因的RFLP3）、MicrosatellitepolymorphysmofAR4）、基因丢失、染色体移位、点突变5）、ImmunoglobulinAssay：Bcells6）、TCellReceptorGeneassay：Tcells2、取材：大于一个patch，无正常细胞污染ABC五、肿瘤克隆起源研究意义诊断：单克隆，恶性；多克隆，良性病因：单克隆，示体细胞突变/基因表达失控多克隆，示外界病因或受精细胞突

5、变预防、治疗、预后：因不同病因而异第三节肿瘤的演进概念：肿瘤的各种恶性性状在肿瘤发展过程中变得越来越严重机制：肿瘤异质性的形成+体内外环境选择一、瘤细胞增殖越来越快MG1SG2G0D1D1/cdk4/6P15/p16二、瘤细胞凋亡越来越慢促凋基因：bcl-2抑凋基因：P53促、凋基因：c-myc三、瘤细胞侵袭、转移越来越强1、肿瘤细胞间粘附减弱侵袭、转移的第一步E-cadherin（ECD）CD44KAI1DCC（deletedincolorectalcarcinoma）2、肿瘤基质酶解加强基质金属蛋白酶（MMP

6、S）：胶原酶、明胶酶丝氨酸蛋白酶：尿激酶半光酸蛋白酶：组织蛋白酶B、H、L天冬氨酸蛋白酶：组织蛋白酶DTIMP-1/-2：金属蛋白酶抑制剂3、肿瘤细胞移动性增强阿米巴样运动向ECM降解通道前进nm23基因Mts-1STiam-1S-100A4四、肿瘤细胞逃避宿主的免疫监视机制：①MHC分子不表达/低表达，不能有效激活T细胞②肿瘤细胞逃避：免疫封闭因子③抗原调变，如WDNM1、WDNM2丢失五、瘤细胞DNA错配修复系统改变hMLH1、hMLH2、hPMS1、hPMS2突变、缺失、表达失常，造成DNA错配识别、切除、修复

7、障碍六、瘤细胞染色体改变非整倍体、多倍体、丢失、转位致基因扩增、丢失、激活七、瘤细胞生存越来越顽固生长接触抑制丧失、生长接触依赖丧失、低血清耐受、低氧耐受、药物耐受、放射耐受第四节细胞分化与肿瘤细胞分化的概念：幼稚（胚胎）细胞进行形态、结构、功能、代谢方面的成熟和特化细胞分化与细胞增殖是组织、器官、个体发育的基础，两个不同但有协调的特性肿瘤分化的概念：肿瘤干细胞进行不完全特化一、细胞分化的基本特点(1)普遍性：贯通生命全程(2)稳定性：分化定型(3)一定条件下可逆转：有增殖能力组织；分化逆转环境；一定的遗传改变(4)

8、时空性：同源细胞在不同部位有不同的分化壮态(5)限制性、定向性(6)阶段性：纤维母细胞生肌细胞肌细胞二、干细胞概念：组织中存在的一部分未分化细胞，椐需要可增殖、分化为成熟细胞特性：（1）不成熟性和可塑性（2）自我更新（延续）（3）增殖和分化潜能1、干细胞种类胚胎干细胞成体干细胞全能干细胞：胚胎干细胞多能干细胞：造血干细胞单能干细胞：基底干细胞2