肿瘤血管生成及检测

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1、肿瘤血管生成及检测重庆医科大学病理教研室院长人体肿瘤大部分为实体瘤(solidtumors)。实体瘤瘤组织由瘤细胞和间质构成，后者主要包括血管、淋巴管、结缔组织、炎细胞及细胞外基质等成分。其中，血管和结缔组织起营养、支持瘤细胞的作用。肿瘤内的新生血管和淋巴管分别通过血管生成(angiogenesis)和淋巴管生成(1ymphangiogenesis)实现的，并在肿瘤的生长和扩散(侵袭和转移)中起重要作用。已有研究证明，肿瘤血管生成活跃程度对组织病理分级、放射治疗以及在预后判断上都有重要的评估价值。第一节肿瘤血管生成的基本过程一、血管生成现象(一)血管生成的概念1945年Algire提

2、出了“肿瘤血管生成(tumorangiogenesis)”或“血管新生化(neovasclarzation)”概念。对血管生成重要性的认识，特别是提出“肿瘤生长依赖于血管生成”观点，始于1971年Folkman对肿瘤血管生成的研究报道。血管生成是指活体组织在已存在的微血管床上芽生(sprouting)出新的以毛细血管为主的血管系统的过程。有别于胚胎时期由早期内皮细胞分化形成新血管的过程即血管形成(vasculogenesis)(二)血管生成的研究方法鸡胚绒毛尿囊膜试验角膜移植实验开窗实验动物移植瘤等在体模型三维胶分析法细胞联合培养等离体模型识别内皮细胞的免疫学标记物:第8因子相关抗原(fa

3、ctorⅧrelatedantigenFⅧAg)、CD3l、CD34、CDl05血管生成因子:VEGF及其受体家族FGF家族及其受体Ang和Tie受体家族Angiotropin血小板源内皮细胞生长因子(PD-ECGF)二．肿瘤血管生成的基本过程(一)血管生成的基本过程血管生成的基本步骤是①血管生成因子的产生过多使之与抑制因子失衡，导致内皮细胞激活，产生血管生成表型；②血管部位细胞外基质改变、基底膜降解，内皮细胞芽生、增殖和迁移；③新生内皮细胞索形成管状毛细血管襻及管腔；④新生血管管腔的贯通。内皮细胞凋亡、脱离基底膜和血管壁细胞改变可能是血管消退的主要病理学事件。(二)肿瘤血管生成的过程1．

4、肿瘤生长的阶段性①无血管期(avascularphase)或称血管前期(prevascularphase)肿瘤直径不超过1～2mm②血管期(vascularphase)肿瘤迅速生长并发生转移2.肿瘤血管的起源肿瘤中的血管可能有3种来源：①血管生成:以两种方式发生,一是肿瘤细胞团先处于无血管期生长，后因缺氧而产生大量血管生成因子，从而诱导血管生成；另一种是瘤细胞先依赖宿主组织已存在的血管生长，继而出现瘤内血管消退，然后再因缺氧诱导血管生成因子作用而发生血管生成②血管套叠性生长③内皮祖细胞3．肿瘤血管生成的过程瘤细胞和巨噬细胞血管生成因子(VEGF等)小血管毛细血管伸展内皮细胞迁移形成毛细血管

5、芽新生毛细血管形成并连通第二节肿瘤微血管形态和生物学特性肿瘤微血管不仅在形态上不同于正常血管，而且在生物学功能上也有其特殊性。一．肿瘤微血管形态表现肿瘤组织内新生的微血管一般遍布整个肿瘤组织，但分布上并不均一。血管生成最活跃、微血管密度最高的区域被称为所谓“血管热点区”(hotspots)，这也是进行肿瘤微血管密度测定的选择区域。很多肿瘤的微血管新生主要分布在肿瘤生长活跃的边缘。肿瘤的新生血管分布上常常无规律，分支紊乱，管腔不规则，可表现为狭窄、扩张或扭曲。新生血管呈血窦状、条索状，管壁薄，甚至仅有一层内皮细胞；或管壁很厚，但结构上仍然不完善。内皮细胞～般比较幼稚，细胞间常有裂隙，且缺乏基

6、底膜，有时血管外的肿瘤细胞可直接与血管管腔相连。肿瘤血管的结构缺陷是这些血管具有高通透性的结构基础，也是肿瘤转移途径之一。不同类型肿瘤间质的血管没有本质区别，但在形态和数量上却有不同。生长活跃的恶性肿瘤常富于血管．如内分泌肿瘤．肾癌、骨肉瘤、绒毛膜癌、破骨细胞瘤、胶质母细胞瘤和肝细胞癌等，而硬癌、软骨瘤和软骨肉瘤中血管甚少。不同肿瘤血管的形态又有一定的差异，如胶质母细胞瘤中新生血管不仅丰富，而且内皮细胞呈不同程度的增生、肥大；绒毛膜癌、肝细胞癌等血管呈壁薄、明显扩张的血窦。以恶性胶质瘤为例，肿瘤组织内新生血管的主要表现形式有:①梭形内皮细胞呈索状排列，枝状分布，有或无明显的血管腔，呈原始、

7、幼稚的微血管②内皮细胞增生、肥大，管腔狭小，呈现厚壁血管③内皮细胞增生，形成球形血管壁内血管．呈现“肾小球样结构”；④管腔大、管壁较薄的相对较大的微血管，并形成血管心假菊形团结构；⑤大量管壁退变和钙化的新生血管；⑥增生血管丛呈蛇形密集排列，形成肿瘤与瘤周组织间的血管屏障；⑦血管内皮区域性极度增生，呈片状的梭形细胞，构成“假肉瘤化”。二、肿瘤微血管的生物学特性①低反应性②高通透性③低供氧能力最近，VogelsteinB和K