缺血性脑血管病神经保护治疗的研究进展

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1、万方数据誊豢◇飞第3卷第6龋童塞迁进．．．ClinieaIMedicationJournal文章编号：1672—3384(2005)一06—0016—06缺血性脑血管病神经保护治疗的研究进展【作者】【中图分类号】李菁北京世纪坛医院(北京100038)R969．4【文献标识码】B缺血性脑血管病发病后造成血管病损和神经元损伤致死亡的病理机制是多元的，如ca“超载和兴奋性氨基酸增多，也涉及NO、自由基、腺苷、多巴胺、5一HT、钾通道及磷酸二酯酶的异常改变。其中，以ca2+超载及兴奋性氨基酸为主要病理变化。近几年来，人们对缺血性脑血

2、管病造成脑损伤的研究取得了较大进展，并针对脑损伤的病因及病理机制进行了研究，提出了多种治疗方向和方法。1钙离子拮抗剂正常情况下，ca2+参与机体的多项功能活动，如各种细胞的功能调节、肌肉收缩、腺体分泌、心血管活动及神经递质释放。实验证实，在缺血性脑组织细胞钙通道开放，大量的ca2+内流。随缺血加重，Ca“内流逐渐加重形成超载，激活磷酸酯酶A：，使脂质溶解，导致膜损害，缺血缺氧的脑细胞死亡‘1I。Ca“拮抗剂尼莫地平为二氢吡啶类L型通道阻断剂，该药不仅阻断L一型通道，阻止过多的钙流人胞浆和线粒体，舒张血管，增加局部脑血流量，而

3、且无盗血及血压下降，具有神经元保护作用，美国FDA已批准用于预防蛛网膜下腔出血后的神经系统损害。合成的多肽衍生物芋螺霉素为N型通道阻断剂，其脑保护作用是通过抑制谷氨酸的释放实现的，并非直接作用于钙通道，临床上对缺血性卒中亦有效旧1。对于Ca2+拮抗剂对缺血性脑损伤具有一定保护作用的观点，也有学者不同意。比如国外大规模临床试验尚未显示其显著有效性。研究证实，细胞内Ca2+释放是导致胞内游离ca2+升高的原因之一。同·16·时，ca2+内流很快被钙稳定机制抵消，而N一甲基一D一天冬氨酸(NMDA)的神经元毒性大部分是来自胞内Ca

4、“释放。现有报道，治疗肌强直的药物丹曲林(dantrolene)可阻断胞浆网内钙释放，对NM—DA引起的神经元损害有良好的保护作用，亦可用于缺血性脑血管病。3‘4o。有些钙结合蛋白如钙调素、钙蛋白酶、钙结合蛋白及热休克蛋白S一100等都可以在脑内表达，并与细胞内ca“结合，以减少脑细胞内钙蓄积过量，此项研究已在动物实验中获得证实。5’⋯。2兴奋性氨基酸(EAA)受体拮抗剂脑缺血缺氧过程中，脑内大量释放EAA，谷氨酸受体的激活致胞外EAA持续增高。EAA具有神经毒性作用，其兴奋性毒性作用是脑缺血死亡的重要因素。EAA突触后受体

5、分为两大类：NMDA受体及非NMDA受体，其中最重要的是NMDA受体。Dizo-cilpine(MK一801)、氯胺酮(ketamine)以及苯环利定(phencyclidine)均为NMDA受体拮抗剂，而MK一801是其中应用最为广泛的一种。Quinxaline(NBQX)能通过血脑屏障，对NMDA受体有高度选择性亲和力，对神经元有保护作用，在大鼠局灶脑缺血模型上显示出治疗潜力o7

6、。Lubeluzole能防止细胞外谷氨酸浓度过高，使脑梗死神经元的兴奋性正常化。动物实验证实，它能抑制谷氨酸引起的NO毒性。临床试验提示，对急

7、性缺血中风病人，每天静脉注射lubaluzole10mg可显著降低病人的死亡率旧’⋯。3自由基清除剂与抗氧化剂实验研究表明，神经元的存活不仅依赖于钙稳万方数据专家评说ClinicaIMedicationJournaI定，也需要神经元内氧化和抗氧化之间的平衡。脑缺血再灌注损伤后体内清除自由基一系列酶类如超氧化物歧化酶(SOD)及过氧化氢酶(CAT)，抗氧化剂如维生素E、维生素C和糖皮质激素如甲基泼龙等作用下降，脑内氧化与抗氧化之间的平衡消除；而某些羟基、超氧阴离子、NO和过氧化氢自由基对神经元均有破坏作用，可导致神经元变性和坏

8、死；同时也可损害细胞膜的完整性，使受体功能受损而产生急性和慢性神经元退行性变化及细胞凋亡H”121。SOD与CAT和聚乙醇结合后半衰期延长，且易通过血脑屏障改善脑低灌注状态及被抑制的氧代谢。目前有21一氨基甾类醇替柱扎特，依布硒林(eb—selen)等可有效抑制一氧化氮合酶和脂质过氧化。依达拉奉是安替正林的去甲基代谢物，日本学者早年的临床研究工作显示，该药具有很强的自由基清除作用，在急性卒中治疗时静脉点滴可明显减少脑损伤和减轻卒中后遗症。目前国内正在进行该药的临床多中心双盲研究¨⋯。41一氨酪酸(aminobutyricac

9、id，GABA，^y一氨基丁酸)受体激动剂GABA受体激动剂用于缺血性脑损伤的实验理论依据是：①GABA能改变细胞膜传递及静息膜电位，可降低谷氨酸释放引起的去极化；②GABA能增加氯的传递，抑制电压敏感的钙通道开放；③GA-BA能使神经元有对抗缺血损伤的作用；④能降低细胞代谢率及氧耗量，并