第十九章 麻醉性镇痛药

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1、第十九章麻醉性镇痛药Chapter19Analgesics疼痛是一种因组织损伤和潜在组织损伤引起的痛苦感觉，常伴有不愉快的情绪或心血管和呼吸等方面的变化。伤害性刺激引起组织释放一些致痛物质（如组胺、缓激肽、前列腺素、5-HT等），这些物质作用于感觉神经末梢，产生感觉传入冲动而致疼痛。镇痛药：在不影响意识或其他感觉的情况下，选择性消除或缓解疼痛的药物。中枢性镇痛药（作用于中枢，作用强，有成瘾性）分类解热镇痛抗炎药（作用于外周，作用弱，无成瘾性）局麻药（作用于外周神经节或神经末梢）中枢性镇痛药（阿片类镇痛药）•阿片生物碱类：吗

2、啡•人工合成镇痛药：派替啶•其他类镇痛药：罗通定阿片生物碱类镇痛药《本草纲目》中有关阿片治病的记载：罂粟壳止泻痢，固脱肛，治遗精、久咳、敛肺、涩肠，止心肠筋骨诸痛。1803年首先从阿片中提取得到阿片生物碱吗啡纯品。分类：菲类（吗啡、可待因等）镇痛作用强异喹啉类（罂粟碱）松弛平滑肌、扩张血管阿片生物碱类镇痛药脑内存在阿片受体的证据•现象–有严格的构效关系及立体特异性；–在脑内微量局部注射能产生明显的镇痛效应；–能为特异性拮抗剂纳洛酮所阻断。•证实–1971年Goldstein首先用放射受体结合法证明脑内有特异性的阿片结合；–

3、1973年三个不同的实验室(Simon，Snyder，Terenius)用高比活性的标记阿片物质各自证明了脑内阿片受体的存在。构效关系吗啡（morphine）【药理作用】1.CNS系统作用⑴镇痛镇静•吗啡选择性激活脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质的阿片受体，产生强大的镇痛作用。•对多种疼痛有效（对钝痛的作用>锐痛）。•吗啡也能激动边缘系统和蓝斑核的阿片受体，改善疼痛所引起的焦虑、紧张、恐惧等情绪反应，并可伴有欣快感。吗啡（morphine）⑵抑制呼吸：吗啡可降低呼吸中枢对血液CO2张力的敏感性和抑制脑桥呼吸调整中

4、枢，抑制呼吸，且剂量增大，抑制作用增强。呼吸抑制是吗啡急性中毒致死的主要原因，且不可以用呼吸兴奋剂解救，因为二甲弗林与吗啡有协同作用。⑶镇咳：直接抑制咳嗽中枢，使咳嗽反射减轻或消失。机理：兴奋孤束核（舌咽神经和迷走神经的中枢，参与咳嗽反射）的阿片受体。此作用强大，但易成瘾。吗啡（morphine）⑷催吐：兴奋延脑催吐化学感受区（CTZ），引起恶心和呕吐。(5)缩瞳：兴奋支配瞳孔括约肌的副交感神经。中毒时瞳孔缩小，针尖样为其中毒特征。(6)体温：阿片肽参与体温调节。（与解热镇痛药不同）(7)其它:抑制下丘脑释放:促性腺释放激

5、素，促肾上腺皮质激素释放因子，促进抗利尿激素，促生长素的释放。吗啡（morphine）2.平滑肌⑴胃肠道中枢抑制作用，减弱便意和排便反射。兴奋胃肠平滑肌，提高肌张力,减缓推进性蠕动,使内容物通过延缓和水分吸收增加；提高胃肠括约肌张力，肠内容物通过受阻，引起便秘，强力止泻。⑵胆道收缩胆道odd’s括约肌，胆道排空受阻，导致上腹部不适甚至引起胆绞痛（可用阿托品缓解）。(3)其他平滑肌：大剂量时收缩支气管平滑肌，诱发和加重哮喘；提高膀胱括约肌的张力，导致排尿困难，尿潴留；降低子宫张力，对抗催产素对子宫的收缩作用，延长产程，产妇禁

6、用。吗啡（morphine）3.心血管系统⑴扩张血管及降低外周阻力，引起体位性低血压。这与吗啡抑制血管运动中枢、促组胺释放有关。⑵间接扩张脑血管而使颅内压升高，主要由于呼吸抑制，CO2潴留使脑血管扩张的结果。颅脑损伤，颅内压升高者禁用。4.免疫系统对细胞免疫和体液免疫均有一定的抑制作用，吸毒人群相较于正常人群，患肿瘤以及AIDS的几率显著增加。吗啡（morphine）【作用机制】1.镇痛机制•作用部位：脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质的阿片受体；•作用靶点：阿片受体（20世纪70年代-90年代）亚型：m、d、k•

7、（边缘系统、蓝斑核、脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质、中脑顶盖前核、孤束核、极后区、迷走神经背核、肠肌）•作用机理：吗啡激动阿片受体（m），产生镇痛作用。激动不同阿片受体的效应阿片受体亚型效应µδκ镇痛脊髓以上水平脊髓水平脊髓水平镇静强强弱呼吸抑制强强弱瞳孔缩小强弱无影响胃肠活动减少减少无影响欣快强强无依赖性强强弱吗啡（morphine）伤害性刺激引起组织释放致痛物质，使感觉神经末梢兴奋并释放兴奋性递质（可能为P物质），该递质与接受神经元上的受体结合，产生冲动，传入到脑内，经过整合，产生疼痛。吗啡（morphin

8、e）【作用机制】前膜:抑制Ca2+内流兴奋性递质吗啡+阿片受释放减少体µ后膜:促进K+外流超极化减弱或阻断痛觉冲动传镇痛入脑内内源性阿片肽（opioidpeptids）◇脑啡肽：甲啡肽（M-enkephalin）亮啡肽（L－enkephalin）◇内啡肽：β-内啡肽（β-endorphin）◇强啡肽（d