药物基因组学在药动学研究中的应用

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1、学报JournalofChinaPharmaceuticalUniversity2005,36(5):473-476473·综述·药物基因组学在药动学研究中的应用卢琴,陈西敬,王广基(中国药科大学药物代谢与动力学研究中心,南京210009)【摘要】药物基因组学是一门充满活力并迅速发展的新兴学科,以探讨药物作用的遗传分布,确定药物作用靶点,提高药物效应及安全性为目标,研究影响药物分布、消除等个体差异的基因特性,以及基因变异所致的不同病人对药物的不同反应等。本文综述了药物基因组学在药动学研究中的进展情况,介绍和论述了药物基因组学的概念和研究内容;探讨了药物基因组学在

2、药动学中的应用,药物代谢酶的多态性和药物转运体的多态性;并展望药物基因组学的应用前景。【关键词】药物基因组学;药动学;代谢酶;转运蛋白【中图分类号】Q789;R969.1【文献标识码】A【文章编号】1000-5048(2005)05-0473-04[2]后进行基因组水平的关联分析。药物基因组学主要研究1药物基因组学的概念和研究内容药物起效、活化、排泄等过程相关的候选基因,寻找变异基药物基因组学(pharmacogenomics)是在药物遗传学基础因序列,以此确定基因对药物效应的多态性。其涉及到的上发展起来的,以提高药物疗效及安全性为目标,研究影响方法及技术主要有

3、表型(phenotype)和基因型(genotype)分药物分布、消除等个体差异的基因特性,以及基因变异所致析,连锁分析(linkageanalysis)、关联分析(association的不同病人对药物的不同反应,并由此开发新的药物和用analysis),药物效应图谱(medicineresponseprofiles,MRPs),药方法的学科。单核苷酸多态性(singlenucleotidepolymorphisms,SNPs),DNA随着分子生物学、分子遗传学与分子药理学等学科的芯片技术(DNAchip),应用DNA微阵列(DNAmicroarrays)监[

4、3]发展,人们逐渐认识到不同个体对同一种药物反应的不同测基因表达及表达水平多态性质谱分析等。还可用高效大多是由于个体基因的差异,主要是因为药物代谢酶、药物的测定手段如凝胶电泳技术、包括聚合酶链反应、等位基因转运蛋白、药物作用靶点(如受体)等药物相关基因的多态特异的扩增技术、荧光染色高通量基因检测技术来检测一性所造成。通过阐明这些基因多态性与药物反应之间的关些与药物作用的靶点或与控制药物作用、转运、消除等相关[4]系导致了一门新的学科———药物基因组学的产生。1997的基因变异。年6月28日,法国巴黎金塞特和可博特实验室宣布成立世2药物基因组学在药动学研究中的应用

5、界上第一个独特的基因与制药公司,正式提出“药物基因组学”这一概念。药物在体内产生疗效或不良反应多态性的机理见药物基因组学以探讨药物作用的遗传分布,确定药物图1。药物在不同个体的反应是源于药动学及药效学反应作用靶点来满足临床上最佳的药物效应及安全性为目标。的综合结果。药物代谢酶及药物转运体的多态性影响药动它研究遗传多样性引起药物或有毒物质反应的差异及基因学过程,而药物靶目标及疾病相关途径的多态性则影响药多样性与药效的关系,以及个体差异与同种药物不同作用物的药效学过程,个体对药物的反应可视为这两个过程的[1]靶点的关系等。当前药物基因组学主要包含3个方面的结合产物。

6、内容:(1)药物作用与机体基因组之间的关系;(2)药物作用下面就药物代谢酶及药物转运体的多态性的研究近况与产生药物的基因组之间的关系;(3)药物作用与病原生作一综述。物基因组之间的关系。目前的研究工作主要集中在药物作2.1药物代谢酶多态性导致的机体对药物代谢能力的差用与机体基因组之间的关系上。异药物基因组学的研究大体可分为3个阶段:首先检测细胞色素P450酶(CYP450酶)家族的基因依靠其氨基一些候选基因,寻找等位缺失及其造成的生物学后果;然后酸序列的相似性。在人类中已发现39种活性CYP酶,其借助现有分子遗传学等技术,进行更多候选基因的研究;最中可能只有CY

7、P1、2、3酶家族参与外来物质的代谢,其他的【收稿日期】2005-02-15【＊通讯作者】Tel:025-83271286E-mail:chenxj@jlonline.com474学报JournalofChinaPharmaceuticalUniversity第36卷CYP酶家族主要参与内源性化合物如甾类化合物的代谢。超快代谢者(UltrarapidMetabolisms,UMs)通常在普通剂CYP2家族是最大的一个家族,并且占人类所有CYP酶的量时达不到治疗浓度,这是由于功能基因的拷贝数增加因1/3。它有4个成员具有基因多态性:CYP2B6、2C、2C9、2D

8、6,而需要增加剂量以达到