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生物技术通报·综述与专论·BIOTECHNOLOGYBULLETIN2016,32(9):23-31长链非编码RAN的研究进展宋娜娜 柴志欣 钟金城（西南民族大学动物遗传育种学国家民委-教育部重点实验室青藏高原研究院成都610041）摘要：人类基因组计划完成证实，人类共有3-3.5万个编码基因，这些基因所涵盖的编码信息仅占人类30亿个碱基对中携带遗传信息的1.5%，其余超过98%的遗传信息并不直接编码蛋白质。近些年来由于测序技术的飞速发展，人们发现这部分遗传信息与调控、剪切、转录等生物过程密切相关，其中长链非编码RNA具有表观遗传学调控、转录调控、疾病调控、细胞分化和个体发育等重要的生命过程的调控等过程，因此如何寻找RAN的功能单元和预测新的长链非编码RNA成为很重要的问题。就非编码RNA的起源与进化进行阐述，综述了长链非编码RNA在癌症上的功能，综合了长链非编码RNA一些常见的数据库及使用最新的生物信息学手段和相关技术预测长链非编码RNA，并进行进一步的功能研究。关键词：长链非编码RNA；癌症；数据库；生物信息学DOI：10.13560/j.cnki.biotech.bull.1985.2016.09.004ResearchAdvancesonLongNon-codingRNASONGNa-naCHAIZhi-xinZHONGJin-cheng（KeyLaboratoryofAnimalGeneticsandBreedingofStateEthnicAffairsCommissionandMinistryofEducation，SouthwestUniversityforNationalities，InstituteofTibetanPlateauResearch，SouthwestUniversityforNationalities，Chengdu610041）Abstract:ThecompletionoftheHumanGenomeProjectconfirmedthatthereisatotalof30-35thousandcodinggenes，theencodinginformationofthesegenescoversonly1.5%ofhuman3billionbasepairscarryingthegeneticinformation，andover98percentofgeneticinformationdoesnotdirectlyencodetheproteins.Inrecentyears，withtherapiddevelopmentofsequencingtechnology，itisfoundthatgeneticinformationofnon-protein-codinggenesiscloselyrelatedtoregulation，slicing，transcriptionandotherbiologicalprocesses.Longnon-codingRNA（lncRNA）regulatesthecriticallifeprocessessuchasepigeneticregulation，transcriptionalregulation，diseasecontrol，celldifferentiation，andindividualdevelopment，thusitbecomeanextremelycrucialissuethathowtoseektheRNAfunctionalunitsandpredictthenovellongnon-codingRNA.Inthisreview，wesummarizetheoriginandevolutionoflncRNA，thefunctioningincancerbiology，andsomecommondatabaseoflncRNA，aswellasusingthelatestbioinformaticstoolsandrelatedtechnologiestopredictlncRNAsforfurtherfunctionalstudies.Keywords:lncRNA；cancer；database；bioinformatics非编码序列、非编码基因以及非编码RNA的研究发现它能够调控基因的转录、翻译等重要生命研究已成为生命科学领域研究的热点，生命起源于过程。具有基因特异性调控作用的长链非编码RNARNA分子这一话题重新唤起了人们对RNA世界的重（longnon-codingRNA，lncRNA）在20世纪90年代视。非编码RNA（non-codingRNA，ncRNA）曾一早期被发现。由于基因组微阵列技术的开发和基因度被认为是无功能的“垃圾序列（junksequence）”、组、转录组测序技术的发展使研究非编码RNA成为［1］“转录噪声（transcriptionalnoise）”，但现在大量的可能，越来越多的非编码RNA被发现，为人们收稿日期：2016-1-19基金项目：四川省科技项目（2015JY0248），西南民族大学研究生创新型科研项目（CX2015SZ103）作者简介：宋娜娜，女，硕士研究生，研究方向：基因组与分子生物学；E-mail：songnana28@126.com通讯作者：钟金城，教授，研究方向：基因组与分子生物学；E-mail：zhongjincheng518@126.com 24生物技术通报BiotechnologyBulletin2016,Vol.32,No.9hnRNAs,chromosomalCentraldogmaDiscoveryofRNAsshowntobeTransgenesilencingRNAinterferenceOnegene-oneproposedbyFrancisheterogenousfunctionalwithoutSelfSplicinglinkedtoantisenseLin-4miRNAdescribedinplantsLet-7miRNAenzymeCricknuclearRNAmakingproteincatalyticRNAsRNAdiscoveredandanimalsdiscoveredDoublehelicalmRNAconfirmedasModelproposedforIntronncRNATransgeneXistncRNARegulatoryRNAsTsix,antisenseRNAi(PTGS)structureofintermediatebetweenRNAactinginelementsdefinedsilencingdiscoveredproposedtobecentraltotranscripttofoundfunctionalDNAdescribedproteinandDNAintermediatefashionobservedinplantsanimalevolutionandXistdescribedinhumancellsingeneregulationdevelopment［2-4］图1RNA的研究发展历程［2-4］展示一个丰富的非编码RNA的世界，见图1。长链非编码RNA，包括转运RNA（tRNA），核糖体RNA（rRNA），小核RNA（snoRNA），微RNA1长链非编码RNA的概述（microRNA），小干扰RNA（siRNA），PIWI蛋白相1.1非编码RNA的种类互作用的RNA（piRNA）和不同类型的长链非编码非编码RNA主要是分为短链非编码RNA和RNA（lncRNA），见表1。表1非编码RNA的类型非编码RNA发现时间长度机制和作用参考文献miRNA1993年21-24转录调控、加工成熟以及功能发挥等方面一定具有重要的作用［5］piRNA2006年26-31睾丸特有的小RNA，与Piw类蛋白发生相互作用［6］siRNAs2001年20-25指导靶mRNA的序列特异性降解［7，8］lncRNA2007年大于200发育、细胞重编程、表观遗传学调控和癌症研究有重大意义［9］［12］1.2长链非编码RNA及其分子机制相继被发现，如经典的长链非编码RNA，Xist、［13］［14］长链非编码RNA是指长度大于200nt的非编码H19和JPX等。［10］RNA，该概念在2002年由日本科学家首次提出，长链非编码RNA具有5'端帽子结构和3'端聚［15］但并未得到研究人员的关注。直到2007年，Rinn腺苷酸尾巴，其基因结构类似mRNA，长链非编［11］等发现了在乳腺癌组织中表达增加的HOTAIR—码RNA和miRNA可相互作用，可以充当天然“miRNA［16］一条2.2kb的功能性长链非编码RNA基因，研究发海绵”降低miRNA水平，而miRNA能够介导长现HOTAIRRNA可以与蛋白复合体polycomb2相互链非编码RNA降解，长链非编码RNA和miRNA二作用，修饰染色质，抑制HOX基因的转录，并进而者又可竞争结合mRNAs。长链非编码RNA还可与调节生物体的生长发育。全基因组技术的发展、“普其他生物大分子（DNA、RNA及蛋白质）发生相互［17］遍转录”的概念的提出，尤其是伴随着芯片和下一作用，从多个层次上调控其生物功能。许多已确代测序技术的发展，越来越多功能性非编码RNA定的长链非编码RNA是由RNA聚合酶II（RNAPII） 2016,32(9)宋娜娜等：长链非编码RAN的研究进展25转录和可变剪切。长链非编码RNA与癌症、肿瘤等lncRNA）5种类型。基因间长链非编码RNA［18，19］许多复杂疾病的发生和发展的过程相关。长链（lincRNAs）是新发现lncRNAs。这种RNA的长度非编码RNA也是肿瘤抑制或癌基因表达的调节剂。范围从几百到数万个碱基，数千碱基它们的基因组［20］Wang等阐述了长链非编码RNA的4种不同的中位于两个基因之间的间隔。超过3000个人类的效应机制，认为这些分子可以作为信号分子、诱饵lincRNAs已被确定，不同的lincRNAs参与多种生分子及导向、功能支架等。长非编码RNA具有复杂物过程。相对传统的长链非编码RNA，近年来又发［21］现几种类型的长链非编码RNA，包括增强子RNA多样的生物功能，Guttman等分析探讨了其生物功能潜在的分子机制，提出长非编码RNA与其他（eRNA）、竞争性内源RNA（ceRNAs）、环形RNA［23-25］生物分子相互作用形成某种模块结构发挥其生物功及反向的长链非编码RNA。［22］能。Batista等提出长非编码RNA是细胞地址码2长链非编码RNA有关的数据库关键组分的假说。长链非编码RNA调控表达的分子现在越来越多的长链非编码RNA被鉴定出来，机制是多样的，分为顺式调控和反式调控，能够参相应的数据库也逐渐的建立，NONCODE是ncRNA与mRNA的拼接、组蛋白的修饰，还能够结合转录权威的综合的知识数据库之一，专用于非编码RNA因子激活或抑制下游基因的表达等，关于长链非编（不含tRNA和rRNA）。还有其他的一些辅助工具包［26］码RNA的复杂生物学机制仍然不是很清楚，需进一括PLEK，PLEK是一个高效校准、免费的计算步研究。工具来区分mRNA和长链非编码RNA。在物种缺长链非编码RNA主要分为正义lncRNA（sense乏参考基因组RNA的转录序列的，PLEK特别适合ln-cRNA）、反义lncRNA（antisenceRNA）、双向PacBio或454测序数据和大规模转录数据（网址：lncRNA（（bidirectionallncRNA）、基因内lncRNAHttps://sourceforge.net/projects/plek/files/.）还有一些（intronicln-cRNA）及基因间lncRNA（intergenic其他的常用的数据库，见表2。表2长链非编码RNA有关的数据库数据库名称作用网址参考文献ChIPBase提供lncRNAs的表达图谱和转录调控的全面鉴定和注释。整合了高通量http：//deepbase.sysu.edu.cn/chipbase［27］的RNA-seq鉴定的lncRNAs及其表达图谱和ChIP-Seq实验技术鉴定的转录因子结合位点LNCipedia对人类的lncRNAs的序列和结构全面的注释http：//www.lncipedia.org［28］lncRNAdb提供有生物学功能的lncRNAs的全面注释http：//www.lncrnadb.org［29］LncRNADisease提供了文献报道的疾病相关的lncRNAs的注释http：//cmbi.bjmu.edu.cn/［30］lncrnadiseaseNONCODE提供对lncRNAs的全面注释和开发的ncFANs计算机软件来预测lncRNAshttp：//www.noncode.org［31］的功能NRED提供人和小鼠的lncRNAs在芯片数据的表达信息http：//jsm-research.imb.uq.edu.［32］au/nredY2K有丰富的数据的RNA扮演多种在细胞结构，信息，催化和监管的角色http：//www.man.poznan.pl/5SData/［33］ncRNA/index.htmlALDB是第一个全面的将重点放在国内动物lncRNAs的数据库http：//res.xaut.edu.cn/aldb/index.jsp.［34］lncRNome关于人类长链非编码RNA的综合知识库通过整合注释各种各样的生物显http：//genome.igib.res.in/lncRNome［35］著信息为一体的综合知识库ncRNAdb包含超过30000的ncRNA序列涵盖真核生物，真细菌和古细菌的ncRNAhttp：//research.imb.uq.edu.au/rnadb/［36］RfamncRNA家族的一个数据库http：//rfam.sanger.ac.uk/［37，38］ 26生物技术通报BiotechnologyBulletin2016,Vol.32,No.9［52］3长链非编码RNA与癌症乳动物12q13.13上。HOTAIR基因发展在原发性长链非编码RNA在真核生物中履行许多基本的和转移性乳腺肿瘤上表达高度上调，高度上调，能调节功能，其失调与人类疾病有密切相关，包括癌够增加正常乳腺组织的转录，可达正常转录水平的［53］症、肿瘤等。研究表明长链非编码RNA参与不同的2000倍。此外，研究证明，如果表达HOTAIR生理过程，能够维持细胞的稳态，是基因表达，细基因的细胞被移植到小鼠乳腺组织，会增加原发肿［53］胞分化，增殖，迁移，细胞凋亡的重要调节剂，也瘤的生长速率。HOTAIRRNA在剪接和聚腺苷酸对干细胞有维护的作用。长链非编码RNA改变和它化时不编码任何蛋白质，但证明与蛋白质抑制复合们的表达失调及活性破坏与癌细胞的病理变化相关体（polycombrepressivecomplex2，PCR2）有关联，［53-55］联，这些长链非编码RNA分子可作为诊断标志物和PCR2由H3K-27甲基化酶EZH2和EED组成。治疗靶标。蛋白家族（PcG）能够调节成千上万个基因的转录与癌症相关的非编码RNA是19世纪20年代伴抑制和控制分化的途径，在多能干细胞和人类癌症随多重PCR技术的使用而首次被发现，H19是第一上起作用。HOXD座位在第2号染色体上的基因位个被发现与癌症相关的长链非编码RNA，之后Xist、点是PRC2靶标，HOTAIR作为一个分子支架出现，mirRNAlin-4相继被发现，SAGE、全基因组转录平至少与2个不同的组蛋白修饰复合物的结合。RNA铺阵列、转录测序等技术的发展，进一步促使相关的5'区结合PRC2复合体负责H3K27甲基化，而3'的非编码RAN的发现。关于反义RNATist能够调的HOTAIR区域结合LSD1，组蛋白赖氨酸甲基化酶［54，56］剂Xist、与癌症相关的miRNA、肺癌转移相关的转介导H3K4me2脱甲基酶。虽然，HOTAIR的录物MALAT1，与癌症中调剂表达相关的TUCRs都精确机制还不是很清楚，但很显然HOTAIR能促进相继报道。HULC是首个在肝癌中发现的过表达的肿瘤染色质转移，与癌症、肿瘤密切相关。［39］长链非编码RNA。PCGEM1在胰腺癌早期的发3.3CCAT2［40］生和发展中起重要作用，表明长链非编码RNACCAT2是一种新发现的长度为0.34kb的长链在癌症领域的研究已经逐渐开始，下面介绍几个常非编码RNA，位于哺乳动物8q24.21上，与结肠直［57］见且研究机制比较清楚的与癌症相关的长链非编码肠癌、肺癌和乳腺癌有关。2013年Ling等发现，RNA。CCAT2与和癌症相关的rs6983267SNP有关联，有3.1H19研究表明此SNP影响CCAT2表达。CCAT2在CRCH19是一个长2.3kb的长链非编码RNA基因，（大肠癌）肿瘤组织高水平表达，但在正常结肠组［57］在脊椎动物胚胎发育过程中高表达，但之后的发育织中以较低的水平表达。经过全基因组关联研究过程中除骨骼组织和软骨组织外的大多数组织中表确定了SNPrs6983267和癌症风险之间的关联，得达下调［41-43］。研究发现在肝癌、膀胱癌和乳腺癌中出CCAT2能促进肿瘤的生长和转移、诱导染色体不［57］［58］发现H19被上调，这意味着H19可能与癌症的发生稳定。Redis等证明CCAT2在乳腺肿瘤中表有关［44，45］。在结肠癌症中证明其是直接由致癌转录达，通过实时荧光定量PCR和原位杂交的方法，综因子c-Myc活化，这表明H19可能是在c-Myc和下游合其在正常乳腺组织和患病者组织表达情况，并分基因表达之间起介导作用［46］。相反，在肿瘤抑制基析病患在临床、组织学、病理学及其他生物学因素因和转录激活p53基因被证明下调H19表达［47，48］。下CCAT2的表达情况，最终得出，CCAT2的表达影H19转录作为前体的miR-675（参与发育调控）［49］。响SNP位点基因型对细胞迁移和耐药。H19还能与血管生成素和成纤维细胞生长因子相互4非编码RNA生物信息学分析［50，51］作用，可改变其表达而诱发肿瘤。考虑到长链非编码RNA的作用，有必要对长链3.2HOTAIR非编码RNA有一个系统的了解。但是，现有的资源HOTAIR是一个长度为2.2kb的基因，位于哺仅仅描述长链非编码RNA的基因结构。为了找到非 2016,32(9)宋娜娜等：长链非编码RAN的研究进展27编码RNA基因，要有意义的搜索RNA（辅助）结构，基因库），使得它可能发现新的转录本。而不是一级序列。这是比搜索蛋白质编码空间结构4.1.3RNA-Seq是随着下一代测序（NGS）技术的更有挑战性和苛刻的问题，因为RNA的结构化序列发展而出现的，RNA测序已被广泛地用于新的转录的不正常的信号，如开放阅读框。现在预测长链非本发现和基因表达分析。在研究基因表达时有很多编码RNA的方法主要是通过RNA二级结构的保守优点，能够检测到低峰度的转录本，并且能确定新性实现。利用二代测序技术Illumina、Solexa技术、的剪接异构体。RNA-seq是目前使用最广泛的鉴定［64］高通量RNA测序（RNA-Seq）及计算方法，已从各长链非编码RNA的技术。Nam等整合了RNA-种生物体内识别越来越多的非编码RNA。seq、poly（A）位点、染色体信息，获得长链非编码［65］长链非编码RNA尽管缺乏编码蛋白能力，但RNA。Prensner等使用RNA-seq在人类前列腺癌在很多方面类似mRNA，没有开放阅读框架但具组织和细胞上研究长链非编码RNA，并得出结论其有mRNA结构特征（帽式结构和PolyA尾巴）的可用于癌症亚型分类。［59］［60］RNA。参与剪接模式也类似的mRNA，在4.1.4RNA的免疫共沉淀（RNA-IP）技术是一种新基因的位置上与mRNA有重叠，而且表达量相比型开发出鉴别长链非编码RNA与特定的蛋白质。首mRNA较低。此外，大多数长链非编码RNA的拼接先使用蛋白质的抗体分离长链非编码RNA蛋白质复［60，61］具有类似的外显子/内含子的长度。因此可以合物。然后，利用RNA-IP构建cDNA文库随后进［66］从区别mRNA和长链非编码RNA角度来鉴别长链行交互的深度测序长链非编码RNA。Zhao等利非编码RNA。用该技术发现了一个1.6kb的Xist，Xist在一定范围4.1预测长链非编码RNA的方法内与PRC2相互作用。为识别长链非编码RNA，首先要获得所有转4.1.5计算机方法来预测长链非编码RNA，包括录本，包括在细胞中的ncRNAs和mRNA，然后区ORF长度策略、二级序列的保守型、机器学习的方分mRNA和其他类型的长链非编码RNA。传统的技法，如CONC利用一系列蛋白质的功能，如氨基酸术，如芯片，专注于鉴定的蛋白质编码RNA转录物。组成，二级结构和肽长度，利用SVM模型区分长链［67］新的技术，如RNA测序，不限于蛋白质编码RNA非编码RNA。从mRNACPC（编码潜在的计算器）转录物的鉴定，通过该技术已发现许多新的非编码也使用SVM进行建模、利用提取序列特征和比较基［68，69］［70］RNA转录本。因组学的特性来评估转录和编码潜力。Lu等4.1.1芯片技术是传统的微阵列技术使用探针来确发展机器学习的方法，集成CG含量，DNA保护和定mRNA的表达水平的转录本来确定长链非编码表达信息来预测线虫长链非编码RNA。RNA。4.2非编码RNA生物信息学分析4.1.2SAGE和EST（SAGE基因表达系列分析）技对于特定类型的ncRNA，可以使用现成的术产生大量短序列标签并且能够识别已知和未知的特定数据库和预测方法。例如，预测miRNA的转录本，SAGE被证明是研究长链非编码RNA一种miRBase、预测tRNA的tRNA-SE和GtRNAdb、预测［62］有效的方法。Gibb等编制了272个SAGE库，snoRNA的snoSeeker等。预测全基因组的ncRNA还超过240万个标签，它们能够在人体正常组织和癌可以通过二级结构预测算法寻找新的非编码RNA，［63］组织中识别长链非编码RNA的表达。Lee等用包括热力学模型、同源比对模型、统计学习模型等。SAGE在雄性生殖细胞识别潜在的长链非编码RNA。二级结构还可以与各种芯片数据、RAN测序数据及然而，在大规模研究中，SAGE与芯片相比昂贵的多，蛋白质序列数据整合，通过机器学习手段，在全基因此没有被广泛采用。EST（表达序列标签）是一因上对非编码RNA进行预测。种短序列的cDNA，是从cDNA克隆的单稳测序产生序列的相似性构建的模型，最基本的形式是使［71，72］的。现在的公共数据库包含超过7260万EST（2011用BLAST寻找序列，如基因组和EST注释， 28生物技术通报BiotechnologyBulletin2016,Vol.32,No.9或通过构建一些模型来预测RNA结构，模型的数据lin-14［J］.Cell,1993,75（5）：843-854.可以从RNAsePRNA和SRPRNAs［73，74］获得，或从［7］FireA,XuSQ,MontgomeryMK,etal.Potentandspecific数据库Rfam获得。还可以对RNA二级结构做了协geneticinterferencebydouble-strandedRNAinCaenorhabditis方差模型，例如INFERNAL和RaveNnA［75-77］。这elegans［J］.Nature,1998,391（6669）：806-811.些使RNA结构连同相应的序列变异构成的一个更具［8］ElbashirSM,HarborthJ,LendeckelW,etal.Duplexesof体的概率模型。由于RNA的结构是变化的，所以21-nucleotideRNAsmediateRNAinterferenceincultured预测RNA结构的模型具有专一性。典型的例子就是mammaliancells［J］.Nature,2001,411（6836）：494-498.RNAsePRNA［78］和telomeraseRNA［79］。这些依靠［9］KungJTY,ColognoriD,LeeJT.LongnoncodingRNAs：past,结构来寻找非编码RNA的整体思路属于比较基因组present,andfuture［J］.Genetics,2013,193（3）：651-669.［10］OkazakiY,FurunoM,KasukawaT,etal.Analysisofthemouse学，并且同时需考虑RNA二级结构折叠自由能，以transcriptomebasedonfunctionalannotationof60,770full-length及二级结构的保守性和稳定性。虽然部分发挥功能cDNAs［J］.Nature,2002,420（6915）：563-573.的RNA往往具有稳定的结构，但仅通过最低折叠自［11］RinnJL,KerteszM,WangJK,etal.Functionaldemarcation由能的计算不足以在全基因组范围内将ncRNA鉴别ofactiveandsilentchromatindomainsinhumanHOXlociby出来。noncodingRNAs［J］.Cell,2007,129（7）：1311-1323.5展望［12］BartolomeiMS,ZemelS,TilghmanSM.Parentalimprintingofthe长链非编码RNA一直被视为转录过程的“暗物mouseH19gene［J］.Nature,1991,351（6322）：153-155.［80］质”物（darkmatter）而未受重视。近年来通过［13］BrockdorffN,AshworthA,KayGF,etal.Conservationofposition对长链非编码RNA的生物信息学预测及在癌症方面andexclusiveexpressionofmouseXistfromtheinactiveX的研究，逐步揭示非编码RNA的重要生物学功能。chromosome［J］.Nature,1991,351（6324）：329-331.长链非编码RNA作为一类特殊的RNA分子，已成［14］TianD,SunS,LeeJT.ThelongnoncodingRNA,Jpx,isa为遗传学和分子生物学关注的新热点。长链非编码molecularswitchforXchromosomeinactivation［J］.Cell,2010,RNA与癌症的关系及如何预测新的长链非编码RNA143（3）：390-403.还是未来研究的重点。［15］GuttmanM,AmitI,GarberM,etal.Chromatinsignaturerevealsoverathousandhighlyconservedlargenon-codingRNAsin参考文献mammals［J］.Nature,2009,458：223-227.［1］ENCODEProjectConsortium.AnintegratedencyclopediaofDNA［16］YoonJH,AbdelmohsenK,SrikantanS,etal.LincRNA-p21elementsinthehumangenome［J］.Nature,2012,489（7414）,suppressestargetmRNAtranslation［J］.MolecularCell,2012,57-74.47（4）：648-655.［2］MorrisKV,MattickJS.TheriseofregulatoryRNA［J］.Nature［17］MercerTR,MattickJS.StructureandfunctionoflongnoncodingReviewsGenetics,2014,15（6）：423-437.RNAsinepigeneticregulation［J］.NatureStructural&Molecular［3］NecsuleaA,SoumillonM,WarneforsM,etal.TheevolutionofBiology,2013,20（3）：300-307.lncRNArepertoiresandexpressionpatternsintetrapods［J］.［18］TsaiMC,SpitaleRC,ChangHY.LongintergenicnoncodingNature,2014,505（7485）：635-640.RNAs：Newlinksincancerprogression［J］.CancerRes,2011,［4］ScottiMM,SwansonMS.RNAmis-splicingindisease［J］.Nature71：3-7.ReviewsGenetics,2016,17（1）：19-32.［19］WapinskiO,ChangHY.LongnoncodingRNAsandhuman［5］陈润生.关于非编码RNA研究的一些思考［C］.第四届全国disease［J］.TrendsCellBiol,2011,21：354-361.生物信息学与系统生物学学术大会论文集,2010.［20］WangKC,ChangHY.Molecularmechanismsoflongnoncoding［6］LeeRC,FeinbaumRL,AmbrosV.TheC.elegansheterochronicRNAs［J］.MolecularCell,2011,43（6）：904-914.genelin-4encodessmallRNAswithantisensecomplementarityto［21］GuttmanM,RinnJL.Modularregulatoryprinciplesoflargenon- 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