肝纤维化形成机理及治疗

《肝纤维化形成机理及治疗》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在教育资源-天天文库。

1、肝纤维化形成机理及治疗浙江大学医学院附属第一医院（杭州310003）蔡卫民“Whentheliverisstifftheprognosisisbad”——HippocratesA.C300年Editorial“Howtoassessliverfibrosisandforwhatpurpose?”JHepatology2006;44:444肝纤维化的形成过程Gressner提出，炎症前、炎症、炎症后三步曲，讲的是HSC活化过程（Gut，1994；35：1331-1333）Friedman提出起始与扩展阶段（HS

2、C活化）（JBiolChem2000，275：2247-2250）国人从血吸虫病肝纤维化研究总结为肝细胞慢性受损→细胞因子网络失调→ECM代谢异常（中华传染病杂志，1993，11（3）：63-67）——关键是HSC的活化。——近年研究对HSC有了更多了解，发现其有更多功能。过去的几年中，值得我们重视的是Schiff等主编、堪称肝脏病学领域“圣经”的“Schiff’sdiseasesoftheliver”一书再版(2003，9th)，2006年国内译本——希夫肝脏病学（黄志强主译）已有市售。此列入“11.5”国

3、家重点图书。译文约3万字的“肝纤维化”章节由Friedman编写，无肝硬化独立章节，说明“肝纤维化”将成为更为通用的“病名”。2006年美国第三届肝纤维化专题会议的召开[1]，均显示肝纤维化研究已有令人兴奋的进展，认为肝纤维化的研究进入“整体创伤愈合反应”新时代，形成了相当广谱的主题。动物实验证实具有抗肝纤维化的药物已有数十种之多。已有几种药物在美国进入2期临床研究。美国FDA提出多种诊断方法、抗病毒与抗肝纤维化治疗及判断治疗效果创伤性与非创伤性结合。2008年Friedman总结近5年来肝纤维化发病机制的六

4、大进展①MFB的多源性；②HSC是调节肝脏炎症与免疫重要因素；③阐明了HSC活化过程中基因（多基因、多途径）及非基因因素；④不同病因肝病致肝纤维特异性途径；⑤对肝脏巨噬细胞重要性再认识；⑥提出HSC与肝脏干细胞的状态，肝脏再生与癌变有关（FriedmanGastroenterol2008;134(6):1655-1690）我国食品药品监督管理局（SFDA）已批准多种抗肝纤维化药物，市售且研究较多的有IFN-γ、扶正化瘀胶囊、复方鳌甲软肝片（简称软肝片）、安珐特等。当务之急需进行多中心、大样本、随机、双盲、对照

5、的临床研究。本文就抗肝纤维化药物研究新进展，作扼要介绍。1、全面认识肝纤维化的形成肝纤维化是慢性非自限性肝损伤之后果，是一种可逆性创伤修复反应，与肝细胞再生、肝脏炎症反应共同构成机体抗损伤反应。肝纤维化是发展到肝硬化必经阶段，并与肝癌有关；纤维化不仅对肝功能有直接损害，也是门静脉阻力增加的直接原因。对肝硬化病人而言，导致肝功能衰竭通常是瘢痕形成不是损伤，因此抗肝纤维化的治疗十分重要(希夫肝脏病学，2006出版，P367-384）。2007年有提出肝脏炎症——纤维化——癌的轴线关系，对其分子调节有更多的认识，特

6、别强调节NF-κB的重要作用。已明Toll样受体（TLR）→配体（接头蛋白）→NF-κB进行分子水平的调节，有称TLR4—MyD88—NFκB轴线。另有LN-5促HCC生长（Hepatology2007;46:590;2008;47:10089;2008;48:322；2007；46：1801）对肝纤维化必需有一个全面的认识，应从①形态学上讲是肝结缔组织（间质细胞、纤维、基质—蛋白多糖和非胶原糖蛋白）异常增生，肝窦毛细血管化（基底增厚和窗孔消失）。若伴有肝细胞结节性再生，假小叶形成称肝硬化；早期肝硬化（S4）

7、炎症多尚在进行，纤维间隔宽大疏松，肝小叶改建尚不充分。近有对“金标准”的评价（Manning,DSandAfdhalNH.Gastroenterol2008；134（6）：1670-1681）②生化考虑则为细胞外间质（ECM）合成、分泌增加，降解减少，肝内沉积增加，肝纤维化逐渐形成也就瘢痕形成；③细胞考虑是产生ECM主要细胞肝星状细胞（HSC）被激活称肌成纤维细胞(MFB)、增殖，合成、分泌大量的ECM，促ECM降解物质合成减少；产生ECM细胞除HSC→MFB，多源性，可来自肝细胞，胆管上皮细胞转化为间质细胞

8、（EMT）、门脉周围的成纤维细胞、骨髓干细胞及血循环中的单核细胞。更多的研究肝脏各细胞之间的关系，近对SEC有更多了解，特别是非毛细胞血管化的SEC能预防HSC活化，促进活化HSC静止（Hepatology2008；48（9）：120）。SEC与肝细胞受损免疫、排异有关。④免疫学考虑近认为肝纤维化是CD8介导的疾病，活化的HSC可抑制T细胞的活化，活化的NK细胞可杀伤活化的HSC，但B细胞促HSC的