端粒和端粒酶的发现历程——记诺贝尔生理学或医学奖

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1、端粒和端粒酶的发现历程——记诺贝尔生理学或医学奖引言－到底是"谁"得诺奖了？2009年诺贝尔生理学或医学奖授予了UCSF（加州大学旧金山分校）的ElizabethBlackburn（简称Liz），JohnsHopkinsUniversity（约翰霍普金斯大学）的CarolGreider（简称Carol），以及HowardMedicalSchool（哈佛医学院）的JackSzostak。诺贝尔奖主页上介绍她/他们获奖的原因是揭示了"howchromosomesareprotectedbytelomeresandtheenzymetelom

2、erase"（染色体是如何被端粒和端粒酶保护的），这样描述是非常专业的。当然更多的公众媒体为了吸引眼球，会用"AgingResearchWinsNobelPrize"（衰老研究摘取诺贝尔奖）的标题，这颇有误导之嫌。"揭开衰老与癌症的奥秘"，这样的标题更是耸人听闻，偏离这个诺贝尔奖的用意了。不可否认端粒和端粒酶的发现能获得诺贝尔奖，是因为它跟衰老和癌症的潜在关系获得了更多公众的关注。但是迄今为止它只是衰老和癌症的correlator（相关者），勉强算得上indicator（指示者），还远不是causer（引起者）。当年发现衰老的细胞端粒变

3、短之后，人们兴奋地以为找到了衰老的"时钟"，揭开了衰老的奥秘。但是事实上端粒在生理条件下并不是细胞衰老的"瓶颈"，细胞或机体的衰老是其它原因导致的老化。小鼠的端粒是比较长的，如果把小鼠的端粒酶RNA亚基敲除，它能活得很自在，并不会早衰，生殖力也正常。那也就是说在当代的小鼠中，端粒缩短并不是小鼠衰老的原因。这样的小鼠可以一直传6代。当然越到后来，端粒越短，染色体也开始融合[1]。癌细胞的增殖需要端粒的不断复制，但是我们知道端粒酶激活只是癌细胞发生中比较重要的一环，但远不是唯一的一环。端粒酶固然是治疗癌症的一个潜在靶标，但是癌细胞也能通过r

4、ecombination（遗传重组）延长端粒，逃脱对端粒酶的依赖[2]。所以，不能说是"衰老或癌症"的研究得诺奖了，它跟cellcycle（细胞周期）的研究得诺奖一样，更多的是对细胞基本功能的重要研究的肯定。而这个研究的进程中贯穿着"发现现象/问题"-"提出概念/模型"-"实验验证"的思路，整个过程就像相继解开一个个puzzle（智力谜团）一样有趣，充满了思想的光辉。"NobelPrizeinMedicineAwardedforCrackingDNAPuzzle"（诺贝尔医学奖授予解开DNA谜团"的研究"），这样的标题最为精准。换个角度

5、，我们不妨说是解"puzzle"得了诺奖。相关链接：2009年诺贝尔生理学或医学奖揭晓染色体DNA的两个难题以及端粒概念的提出20世纪70年代初，对DNA聚合酶特性的深入了解引申出了一个染色体的复制问题。DNA聚合酶在复制DNA的时候必须要有引物来起始，而且它的酶活性具有方向性，只能沿着DNA5'到3'的方向合成。染色体复制之初可以由小RNA作为引物起始合成，之后细胞的修复机器启动，DNA聚合酶能够以反链DNA为模板，以之前合成的DNA为引物，合成新的DNA取代染色体中间的RNA引物。但是线性染色体最末端的RNA引物因为没有另外的引物起

6、始，没有办法被DNA取代。所以线性染色体DNA每复制一轮，RNA引物降解后末端都将缩短一个RNA引物的长度（图一）。尽管这个引物不长，但是细胞千千万万代地不断复制，如果不进行补偿，染色体不断缩短，最终就会消失。JamesWatson（因为发现DNA双螺旋结构获得诺奖）最早就明确指出了这个"末端隐缩问题"，并猜想染色体也许可以通过在复制前联体（染色体末端跟末端连起来）的方式来解决末端复制的问题[3]。图一早在1939年，潜心玉米遗传性状研究的BarbaraMcClintock女士（因为发现玉米的转座子获得诺奖）注意到，在减数分裂后期偶然产

7、生的染色体断裂很容易重新融合起来形成"桥"。在紧接着的有丝分裂中，这种染色体"断裂－融合－桥－断裂"的循环不断继续[4]。既然染色体的断裂末端这么容易相互融合，那么染色体的自然末端，为什么不容易相互融合呢？合理的推测是，染色体的自然末端不同于非正常的DNA断裂末端，它应该有一个特殊的结构来避免染色体之间的相互融合。在逐渐明晰了染色体末端特殊结构的概念之后，人们给了它一个专有名称-端粒（telomere）。端粒DNA序列的发现以及人工染色体的发明那么端粒为什么与众不同呢？简单地，首先是，它的DNA序列有没有特殊性？提到端粒不能不提到一种特

8、殊的模式生物四膜虫（Tetrahymenathermophila）。它对于发现端粒和端粒酶的贡献就像线虫之于发现细胞凋亡一样（2002年的诺贝医学奖授予了细胞凋亡的研究）。四膜虫有两个细胞核。小核很稳定，含