端粒和端粒酶的发现和其应用

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1、端粒和端粒酶的发现和其应用摘要：端粒对维持染色体的稳定和延长细胞寿命至关重要，其长度的维持有赖于端粒酶的存在。布莱克本和绍斯塔克发现端粒中的一种独特DNA序列能保护染色体免于退化，格雷德和布莱克本发现了端粒酶及其作用。这些发现揭示了端粒形成和端粒酶保护染色体的机理，3位美国科学家因此荣获2009年诺贝尔生理学或医学奖。端粒酶和端粒结构维持的研究为我们洞悉诸如癌症、衰老以及遗传疾病综合症等医学高度相关领域提供了新方略,并促进了目前正处于临床检测的基于以端粒酶活性及表达为目标的癌症治疗新策略的发展。综述了端粒和端粒酶发现的背景、过程及其作用。关

2、键词：端粒　端粒酶　癌症　衰老　遗传疾病综合症　2009年诺贝尔生理学或医学由于揭示了染色体是如何通过端粒和端粒酶而得到保护的机理，2009年诺贝尔生理学或医学奖授予伊丽莎白·布莱克本(ElizabethHBlackburn)，杰克·绍斯塔克(JackWSzostak)和卡萝尔·格雷德(CarolWGreider)3位博士。他们解决了染色体末端是如何在持续的细胞分裂过程中避免遭受侵蚀或重组而得以幸存并维持自身结构稳定这一长期困惑生物学家的基本问题。通过创造性的基因试验,证实染色体末端具有经进化保留的结构与功能。随后，精细的生化研究揭示了负责

3、染色体DNA末端合成的端粒酶这一早就预测到的对其内在RNA模板具有依赖性的酶的存在。端粒酶的缺失将导致端粒重复结构在连续的细胞分裂中逐渐缩短，生命力受到抑制，并在复制衰老过程中以细胞死亡终结。人体中,编码端粒酶复合物的基因编码元件发生的突变将导致以癌变、干细胞再生和组织维持缺陷为特征的遗传疾病发生。许多能够无限增值的癌细胞能通过提高端粒酶活性来维持端粒结构稳定。端粒酶的发现深刻地影响着生物医药的研究并促进了目前处于评估阶段的癌症治疗的发展。1端粒和端粒酶1.1端粒端粒是真核细胞染色体末端的特殊结构。人端粒是由6个碱基重复序列(TTAGGG)

4、和结合蛋白组成。端粒有重要的生物学功能，可稳定染色体的功能，防止染色体DNA降解、末端融合，保护染色体结构基因DNA，调节正常细胞生长[1]。正常细胞由于线性DNA复制5'末端消失，随体细胞不断增殖，端粒逐渐缩短，当细胞端粒缩至一定程度，细胞停止分裂，处于静止状态[2,3]。故有人称端粒为正常细胞的“分裂钟”(mistosisclock)，端粒长短和稳定性决定了细胞寿命，并与细胞衰老和癌变密切相关[4]。端粒结构的高度保守性表明端粒在维持染色体的完整性和保护染色体末端等具有非常重要的作用。同种生物不同组织的细胞，甚至相同组织的不同细胞由于处

5、于不同的生命时相，端粒的长度也不一样。处于不同生命时期的端粒长度也不一样，胚胎细胞和生殖细胞的端粒长度要长于体细胞端粒的长度，并随着细胞分裂的不断进行，端粒长度将不断缩短。端粒丢失到一定程度，就会失去染色体的保护作用，细胞即趋向衰老和死亡，所以端粒长度决定了细胞寿命，通过测定端粒长度可以预测细胞寿命。同时端粒还可能限制细胞的分裂次数，因此也有人将端粒的长度称为“生命时钟”。1.2端粒酶端粒酶，是基本的核蛋白逆转录酶，可将端粒DNA加至真核细胞染色体末端。端粒在不同物种细胞中对于保持染色体稳定性和细胞活性有重要作用，端粒酶能延长缩短的端粒(缩

6、短的端粒其细胞复制能力受限)，从而增强体外细胞的增殖能力[5]。端粒酶在正常人体组织中的活性被抑制，在肿瘤中被重新激活，端粒酶可能参与恶性转化。端粒酶在保持端粒稳定、基因组完整、细胞长期的活性和潜在的继续增殖能力等方面有重要作用。1.3端粒酶与端粒端粒酶是使端粒延伸的反转录DNA合成酶。是RNA和蛋白质组成的核糖核酸-蛋白复合物，其RNA组分为模板，蛋白组分具有催化活性，以端粒3'末端为引物，合成端粒重复序列。端粒酶的活性在真核细胞中可检测到，其功能是合成染色体末端的端粒，使每次细胞分裂而逐渐缩短的端粒长度得以补偿，进而稳定端粒长度。主要特

7、征是用它自身携带的RNA作模板，通过逆转录合成DNA。通过蛋白质-蛋白质相互作用在翻译后水平对端粒酶活性及功能进行调控，则是目前研究端粒酶调控机制的热点之一[4,5]。端粒酶-端粒和端粒酶合成端粒的功能是为了维持染色体的稳定性。没有端粒，则末端暴露，易被外切酶水解。而有报道说端粒与生命长短有关，这只是个说法，还没成定论。端粒不是用DNA聚合酶来合成的，是用端粒酶来合成的。端粒酶-端粒假说和解决端粒酶问题的研究或许是解决人类长生不老的灵丹妙药，但衰老机制首先要明确的是人为什么会死亡，只有对这个过程机制的了解透彻并解决这一难题，人的永生将有可能

8、实现。2端粒DNA序列和端粒酶的发现历程2.1端粒DNA序列的发现虽然端粒发现的很早，但在相当长的一段时间内，人们一直搞不清端粒的结构。1978年，布莱克本在对四膜虫的研究中发现