卡尔曼综合征的遗传学研究

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1、中图分类号——UDC硕士学位论文学校代码!Q53三密级公珏卡尔曼综合征的遗传学研究GeneticStudyofKallmannSyndrome作者姓名：刘梦莹学科专业：遗传学研究方向：临床遗传学学院(系、所)：医学遗传学国家重点实验室指导教师：邬玲仟教授指导小组：李家大教授梁德生教授潘乾副教授论文答辩日期型!整B=墨!答辩委员会主中南大学二0一三年五月原创性声明本人声明，所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知，除了论文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得中南大学或其

2、他单位的学位或证书而使用过的材料。与我共同工作的同志对本研究所作的贡献均已在论文中作了明确的说明。作者签名：学位论文版权使用授权书本人了解中南大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留学位论文并根据国家或湖南省有关部门规定送交学位论文，允许学位论文被查阅和借阅；学校可以公布学位论文的全部或部分内容，可以采用复印、缩印或其它手段保存学位论文。同时授权中国科学技术信息研究所将本学位论文收录到《中国学位论文全文数据库》，并通过网络向社会公众提供信息服务。作者签名：——导师签名：坤期：——年一月一日硕士学位论文中文摘要摘要卡尔曼综合征的遗传学研究背景：卡

3、尔曼综合征(KallmannSyndrome，KS)是一种先天性促性腺功能低下和嗅觉缺失联合出现的复杂遗传病。其主要致病机制和胚胎早期促性腺激素释放激素(gonadotropinreleasinghormone，GnRH)神经元和嗅神经元共享的神经迁移通路出现障碍有关。临床上以散发病例居多，家族遗传型仅占总数的1／3，其中常染色体遗传约占89％，X连锁遗传约占11％。该病具有高度的临床异质性和遗传异质性，目前已发现10个相关致病基因，分别为尉三J、FGFRl、PRoKR2、PRoK2、CHD7、FGF8、WDRll、NELF、Hs6STl＼扶及SEMA3

4、A，然而这些基因突变仅占KS致病因素的30％左右，仍有70％的致病因素未知。目的：对卡尔曼综合征患者进行遗传学分析，探讨新的致病机理，拓展卡尔曼综合征的疾病突变谱。方法：1、收集了8例卡尔曼综合征患者，针对KALl基因、FGFRl基因、PROKR2基因、PROK2基因、FGF8基因外显子及其侧翼序列进行聚合酶链式反应(polymerasechainreaction，PCR)并测序；2、对这8位患者外周血gDNA行多重链接探针扩增技术(multiplexligation—dependentprobeamplification，MLPA)检测卡尔曼综合征相关

5、基因外显子重复或缺失；3、对符合外显子组测序DNA质量要求的6位患者行外显子组测序(ExomeSequencing)；通过生物信息学分析，确定具有潜在意义的基因突变，并且将硕士学位论文中文摘要这些基因突变位点在从外院收集到的另外44个患者中进行筛查；针对新发现的错义突变，在100个无关正常个体中进行PCR扩增并测序。结果：1、在8位患者中未发现KALl、FGFRl、PROKR2、PROK2、FGF8基因致病突变；2、在8位患者中行MLPA检测未见相关基因外显子缺失或重复；3、6位患者外显子组测序结果：每个样品测序数据经过滤后，用于生物信息学分析的平均大小

6、为11G；测序深度大于8×的约占整个数据量的95％；平均测序深度为95x；覆盖度为99．4％；平均每个测序样品测得在蛋白质编码区的非同义突变约为12，000个。4、以已知的KS致病基因为出发点，建立了每个基因的分子网络。通过生物信息学分析，发现参与硫酸乙酰肝素合成的基因SLC3582和NDST2具有潜在的意义。在另外44个KS患者中对SLC3582基因和NDST2基因进行筛查。在50个KS患者中，SLC3582基因的p．L342V突变出现4次；NDST2基因的p．R159Q、p．V348L、p．Y362C三个突变共出现3次。在100个正常人中均未发现这些

7、位点的突变。结论：1、通过外显子组测序、生物信息学分析和统计学分析，发现SLC3582、NDST2可能为新的卡尔曼综合征致病基因；2、外显子组测序并联合基因分子网络分析可能是研究多基因、散发性遗传病行之有效的方法之一。关键词：卡尔曼综合征，测序，MLPA，外显子组测序，硫酸乙酰肝素家族，多基因散发性遗传病分类号：Q39TTT硕士学位论文英文摘要ABSTRACTGeneticStudyofKallmannSyndromeBackground：KallmannSyndrome噼S)isacomplicatedhumangeneticdisorderwhich

8、ischaracterizedbycongenitalhypogonadotro