痛风相关骨侵蚀发生机制

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1、·981·北京医学2015年第37卷第10期·综述·痛风相关骨侵蚀的发生机制张冰清齐德光张昀方卫纲曾学军痛风是一种由尿酸单钠体（monosodiumurate,使骨组织和细胞外间隙分离，骨组织脱钙，并通过组MSU）结晶激活固有免疫反应而引起的关节炎。慢织蛋白酶K、MMP-9和TRAP等降解骨质，造成骨吸[8]性痛风可导致慢性关节炎，不仅造成关节功能障碍，收。[1][9]还可导致在轻微甚至无外伤的情况下发生骨折。Dalbeth等研究发现，在痛风石内部、痛风性关[2]而且，慢性痛风的受累关节存在严重的骨侵蚀，节炎的骨吸收表面以及关节液中存在大量表

2、达MRI检查示63%的发作间期的痛风关节存在骨侵蚀TRAP、组织蛋白酶K以及玻连蛋白受体αγ部分的破[3]。尽管痛风患者多有饮酒史，且大量饮酒是骨质疏骨细胞样细胞，电镜证实这些细胞具有与破骨细胞松的重要原因之一，但临床可见无饮酒史或仅少量类似的细胞学特点，如：多个核周高尔基体、粗面内饮酒的痛风患者，仍存在严重的骨侵蚀。Nabipour质网以及多个细胞核等。这些破骨细胞样细胞在直[4]等的认为，高尿酸血症对骨质无侵蚀作用，甚至与接接触暴露的骨面后可分化为成熟的破骨细胞，促全身骨密度增高相关。进骨侵蚀的发生。[3][5]McQueen等和Dalb

3、eth等分别采用MRI和CT巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）和细胞核因子成像技术，研究慢性痛风性关节炎，提示痛风相关骨κB受体活化因子配基（RANKL）是造血干细胞分化侵蚀与骨骼内痛风石的数目显著相关。痛风石是一成为破骨细胞所必须的细胞因子。RANKL是一种团由脂质、蛋白、粘多糖等包绕MSU晶体形成的慢性可溶性细胞因子，可由成骨细胞，骨基质细胞，滑膜肉芽肿组织，是MSU晶体沉积的结果，也是慢性痛风纤维母细胞，以及活性T细胞等产生。其受体RANK的标志之一。X线片显示，痛风石形成“穿凿样”骨主要表达于破骨细胞前体以及破骨细胞上，与改变，提示痛

4、风石最初对骨表面产生机械性外压力，RANKL结合后激活下游的MAPK、NF-κB等信号通此后在被侵蚀的骨表面上痛风石持续增长，导致局路，是破骨细胞分化、成熟和存活的核心信号通路。[6,7]部软骨下骨小梁塌陷和吸收。关节镜和痛风石切血清骨保护素（OPG）来源于成骨细胞，是RANKL的除术证实，在痛风性关节炎的早期即存在MSU结晶竞争性抑制分子，可竞争性结合到RANK上抑制覆盖于骨面，晚期痛风性关节炎可见大量痛风石组RANKL，从而抑制破骨细胞形成。RANKL-OPG的[10]织填充关节腔，甚至生长到长骨内部。因此，痛风相平衡决定了破骨细胞的活性

5、。关骨质破坏并非简单的压迫，而存在复杂的骨侵蚀在体外实验中，外周血单核细胞（PBMC）和关节过程，痛风石可能是导致痛风相关骨侵蚀的罪魁祸液单核细胞（SFMC）在M-CSF和RANKL的刺激下可[9,11]首。目前研究证实，MSU晶体可直接或间接影响成形成破骨细胞样细胞。痛风石患者的血清中，[11]骨和破骨细胞的活性，导致骨吸收大于骨形成，最终M-CSF和RANKL的浓度均显著高于正常组，而血[12]发生骨侵蚀。清OPG浓度与骨侵蚀程度呈负相关。另一方面，一、尿酸单钠体晶体致破骨细胞增多在相同浓度的M-CSF和RANKL培养下，痛风石患者破骨细

6、胞（osteoclast）来自骨髓造血干细胞，是的PBMC更易形成破骨细胞样细胞，且数量与痛风体内唯一的骨吸收细胞。成熟的破骨细胞表面可表石的数量相关，而与骨侵蚀程度无关，提示痛风石患[11]达降钙素受体、细胞核因子κB受体活化因子者的外周单核细胞更易于分化为破骨细胞。因（RANK）、酸性磷酸酶（TRAP）、组织蛋白酶K、基质此，痛风石患者的内环境适宜破骨细胞的形成。金属蛋白酶-9（MMP-9）、整合素αγβ3。破骨细胞可为了研究MSU晶体对破骨细胞的作用，Dalbeth[11]等将MSU晶体直接与骨面接触，或直接刺激破骨作者单位：10073

7、0中国医学科学院北京协和医学院北京协和细胞前体，发现并无成熟的破骨细胞形成，亦无骨侵医院内科蚀发生。随后，研究者将MSU晶体刺激骨基质细胞，通信作者：曾学军，Email：zxjpumch@126.comDOI:10.15932/j.0253-9713.2015.10.023北京医学2015年第37卷第10期·982·尽管RANKL的表达并不受影响，但OPG的转录和表三、慢性炎症可能参与骨侵蚀的发生达显著降低；将MSU晶体刺激后的骨基质细胞添加关节多普勒超声显示，痛风性关节炎的早期即到破骨细胞前体中，破骨细胞分化显著增高。因此，存在关节浸润，受

8、累关节在发作间期仍持续存在低MSU晶体无法直接导致骨质破坏或破骨细胞形成，水平的炎症，且50%以上存在于痛风石内部或其周[17]而是通过抑制骨基质细胞内OPG的表达