细胞色素P450酶基因多态性及其介导的药物性肝损伤研究进展-马葵芬

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1、中国药理学与毒理学杂志２０１３年１０月第２７卷第５期ＣｈｉｎＪＰｈａｒｍａｃｏｌＴｏｘｉｃｏｌ，Ｖｏｌ２７，Ｎｏ５，Ｏｃｔ２０１３·８８９·细胞色素Ｐ４５０酶基因多态性及其介导的药物性肝损伤研究进展马葵芬１，谢先吉１，刘莹２，贾红宇１（１．浙江大学医学院附属第一医院，浙江杭州３１０００３；２．杭州市第三人民医院，浙江杭州３１０００３）摘要：药物性肝损伤是指因药物本身或患者特殊体质从而在药物使用过程中引起的肝脏损伤。代谢特异质是药物性肝损伤的主要发生机制之一，由于难以预测，代谢特异质肝损伤带来的危害相对于传统肝损伤来说更为严重，其主要与代谢酶的基因多态性有关。细胞色素Ｐ４５０（ＣＹＰ）是生物体内

2、主要的Ⅰ相药物代谢酶。ＣＹＰ具有遗传多态性，可能介导了部分药物所致的肝损伤。但目前国内尚缺乏系统归纳分析ＣＹＰ因多态性与药物性肝损伤发生相关性的文献报道。本文综述了ＣＹＰ酶系中几个主要代谢酶包括ＣＹＰ３Ａ４，ＣＹＰ２Ｄ６，ＣＹＰ２Ｃ９，ＣＹＰ１Ａ２和ＣＹＰ２Ｃ１９的基因多态性，及ＣＹＰ基因多态性介导的药物性肝损伤。关键词：药物性肝损伤；细胞色素Ｐ４５０；基因多态性中图分类号：Ｒ９９，Ｑ５５文献标志码：Ａ文章编号：１０００－３００２（２０１３）０５－０８８９－０４ＤＯＩ：１０．３８６７／ｊ．ｉｓｓｎ．１０００－３００２．２０１３．０５．０２２药物性肝损伤是指在药物使用过程中，因药物本身和物质，进

3、一步造成肝损伤，或原本不具抗原性的药物，在肝内（或）其代谢产物，或由于特殊体质对药物的超敏性或因耐受转化后形成具有抗原性的代谢产物，引起免疫性肝损伤。性降低所导致的肝损伤。药物性肝损伤发病率占暴发性肝关于药物代谢酶基因多态性诱导的药物性肝损伤发生功能衰竭患者的１５％～３０％，占非病毒性慢性肝炎的机制，研究较为系统且明确的是Ⅱ相代谢酶尿苷二磷酸葡萄［１］。目前发现的可能导致肝损伤的药物中，以抗２０％～５０％糖醛酸结合酶的基因多态性与抗结核药致肝损伤的相关性。结核药物和中草药居多，其他可导致肝损伤的药物有抗生而关于ＣＹＰ基因多态性与药物性肝损伤发生的相关性研究［２］。最近调查发现我国素、抗肿瘤药物

4、和抗甲状腺药物等则较为散在，国内尚缺乏系统归纳分析两者相关性的论著。２０．９７％的药物性肝损伤为中药所致，主要有何首乌、菊三随着科学研究的进展，一旦明确某药引起的药物性肝损与其［３］。随着药品种类的不断增七、黄药子、雷公藤和土三七等代谢酶的基因多态性相关，那么临床用药时，可通过测定患加，药物性肝损伤发生率呈逐年增加趋势，针对药物性肝损者主要药酶ＣＹＰ的基因型，初步判断用药个体的表型，从而伤的发病机制、预测、预防和诊断的研究亟待加强。科学指导确定个体的用药量或确定合适的联合用药方案，以要了解药物致肝损伤的机制，首先需了解药物在肝中的减少药物性肝损伤的发生率。因此，本文综述了常见ＣＹＰ代谢特点。药

5、物主要经过肝聚集、转化、代谢，在肝内的浓度酶的基因多态性及其介导的药物性肝损伤，为研究药物性肝比血液及其他器官高。药物在肝内主要依靠药物代谢酶代损伤不良反应机制提供思路与方向，同时为个体化给药提供谢，其中细胞色素Ｐ４５０（ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅＰ４５０，ＣＹＰ）家族成员是理论依据。生物体内主要的Ⅰ相药物代谢酶。目前研究发现，人类至少有５７个ＣＹＰ基因和４７个ＣＹＰ假基因，其中主要有１０个基１ＣＹＰ３Ａ４及其介导药物性肝损伤因蛋白酶的产物参与药物代谢，在这１０个基因编码的药物代谢酶中，约３４％的药物经ＣＹＰ３Ａ４代谢，１９％经ＣＹＰ２Ｄ６人体内的ＣＹＰ３Ａ亚家族有４种亚型，分别为ＣＹＰ３Ａ３，代谢

6、，１６％经ＣＹＰ２Ｃ９代谢，８％经ＣＹＰ１Ａ２代谢，其他少量ＣＹＰ３Ａ４，ＣＹＰ３Ａ５及ＣＹＰ３Ａ７。ＣＹＰ３Ａ４与药物代谢最为［４］。药物由ＣＹＰ２Ｃ１９等代谢密切，据统计大约３８个类别共１５０多种药物是ＣＹＰ３Ａ４的［５］，因此不同个体对药物的耐受性ＣＹＰ具有遗传多态性底物，包括对乙酰氨基酚、曲格列酮、环孢素、利多卡因和奎及敏感性也有很大差异，不同种族人群则表现出对药物代谢尼丁等大部分药物的代谢［６］。的不同表现类型，通常分为快代谢型和慢代谢型。ＣＹＰ对药目前，至少已鉴定出２１种ＣＹＰ３Ａ４的突变体（从物及环境化合物的代谢往往具有双向性，即主要代谢途径对ＣＹＰ３Ａ４＊１Ｂ到ＣＹＰ３Ａ４＊２

7、２）。ＣＹＰ３Ａ４的多态性有种族药物／环境化合物原型灭活或脱毒，而次要代谢途径则可能差异，在白种人群中的ＣＹＰ３Ａ４基因突变率普遍比亚洲人群对原型化合物进行致毒、致癌活化等。由于遗传多态性中高［７］。中国人中最主要的突变体是ＣＹＰ３Ａ４＊４，突变频的存在，部分个体在代谢过程中会积蓄更多的有毒或致癌的［８］。ＣＹＰ３Ａ４＊４是第４外显子１３８７１位点发率约为３．４３％生Ａ＞Ｇ的碱基改变，导致第１１８