湿热灭菌工艺的验证－标准与方法-徐敏凤

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1、湿热灭菌工艺的验证－标准与方法–上海市食品药品监督管理局督管理局–上海市食品药品包装材料测试所验证部验证部–徐敏凤–电话：02150798235,1391658294682946 –mail:xuminfeng@shpmcc.comGMP P的新增内容的新增内容•63条：任何灭菌工艺在投入使用前用前，都必须通过物理检测手段验证其对产品的适用性及灭菌效果果，即每种被灭菌产品和物品的所有部位都达到了设定的灭菌要求，必要时还应进行生物指示剂试验试验，作为灭菌监控的补充手段。。•64条：应对灭菌工艺的有效性定期进行再验证再验证（

2、每年至少一次）。设备有重大变更后更后，应进行再验证。应保存再验证的结果和记录。•65条：所有的待灭菌物品均须按规定的要求处理要求处理，以获得良好的灭菌效果果，灭菌工艺的设计应确保灭菌完全。GMP P的新增内容的新增内容•66条：应通过验证确认灭菌设备腔室内待灭菌产品和物品的装载方式。•67条：应按供应商的要求保存和使用生物指示剂物指示剂，并通过阳性对照来确认其质量质量。使用生物指示剂时，应采取严格措施，防止由其所致的微生物污染。•68条：应有明确区分已灭菌产品和待灭菌产品的方法。每一车（盘或其它装载设备备）产品或物料均应

3、贴签，清晰地注明品名名、批号并标明是否已经灭菌。必要时，可用湿热灭菌指示带加以区分。•69条：每一个灭菌批次都应有灭菌记录记录。应把灭菌记录作为该批产品放行的依据。GMP P的新增内容的新增内容• 热力灭菌• 监测或记录的温度探头与用于控制的温度探头应分开• 每次灭菌均应记录灭菌过程的时间/温度曲线• 应定期将独立的温度显示器的读数与灭菌过程中记录获得的图谱对照。• 应监测每种装载方式所需升温时间时间，且从所有被灭菌产品或物品达到设定的灭菌温度后开始计算灭菌时间。• 应有措施防止已灭菌产品或物品在冷却过程中遭受受污染。G

4、MP P的新增内容的新增内容• 湿热灭菌• 参数应包括灭菌时间、温度或压力压力• 应经常对腔室作检漏测试• 被灭菌物品应用合适的材料适当包扎扎• 直接接触产品的包装容器、、灌装设备、胶塞及可能与产品接触的工器具等的湿热灭菌应采用纯蒸汽国际法规和标准国际法规和标准•ISO11135•ISO 17665•PDA No.1 技术文件Validation of MoistHeat SterilizationProcesses:CycleDesign, Development Qualification andOngoing Co

5、ntrol Technical Report No. 1 (2007 Revision)•British Standard BS EN 285:2008 SterilizationSteamsterilizersLarge sterilizers•EN 554•FDACGMP（2004）•EU CGMP（2008）• 灭菌技术和验证指南－日本• 其它目的•获得有效合理的灭菌参数数•证明湿热灭菌设备对被灭菌品的适用性性•不同灭菌程序的可靠性和重现性术语语•初始菌Bioburden•湿热灭菌介质：–饱和蒸汽–空气蒸汽混合气体

6、–过热水等•D值/Z值•F值（F 0值）术语• 蒸汽的质量–干燥值（Dryness value）–不冷凝气体（NoncondesableGases）–饱和蒸汽（SaturatedSteam）• 过度杀灭程序（Overkill Approach）• 预真空程序（PrevacuumProcess）• 蒸汽－空气混合气体（SteamAirMixture）灭菌• 过热水程序（Superheated Water Process）• 无菌保证水平（SterilityAssurance Level, SAL）灭菌法选择的基本原则是是热

7、不稳否定产品吗?采用特殊方法采用过度杀灭法多孔/固体物品密封液体产品被灭菌品的形式?需考虑抽需加压吗?真空?要不要现有抽真可用过热空灭菌器?水程序?要有无可不可脉动真空程序重力置换程序过热水或SAMSAM程序任何湿热程序灭菌法选择的基本原则• 过度杀灭法。–假设：–N 0 ＝106–D 121 ＝1分钟–Z＝10℃–将数据代入公式，得L=1，再按计算，达到微生物残存概率为一百万分之一所需的物理及生物杀灭力如下：» 物理杀灭力F PHY为12分钟，» 生物杀灭力F BIO＝D 121×（LogN0 －Log NF ）＝12

8、分钟灭菌法选择的基本原则• 残存概率法–假设产品的生物负荷测试中：–N 0 ＝102–D 121 ＝1分钟–Z＝10℃–经灭菌后，微生物残存概率N F 小于106 –利用上面的数值，可以计算出微生物残存概率小于于106 所需的F PHY和F BIO 如下：–F 0 ＝F PHY＝F BIO ＝D 121 ××（Log