湿热灭菌及其工艺验证

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1、湿热灭菌及其工艺验证第37届药物制剂论坛中国医药生物技术协会暨第四届消毒与灭菌技术专题研讨会2009.06SH深圳赛诺菲巴斯德生物制品有限公司刘文wen.liu@sanofipasteur.com内容V概述V灭菌工艺及其验证的结构V湿热灭菌基础V研发阶段的几个步骤V确认阶段的几个步骤概述湿热灭菌的两种方法:°过度杀灭法°假设L＝10（T－T0）／Z°N＝1060°D＝1分钟121°Z＝10°C°将数据代入公式，得L＝1,再按计算，达到微生物残存概率为10－6所需的物理及生物杀灭力如下°物理杀灭力(FPHY)为12分钟；°生物杀灭力为FBIO=D121*(

2、LogN0-LogNF)=12分钟°残存概率法°假设产品的微生物限度中：°N＝1020°D＝1分钟121°Z＝10°C°利用上面的，可以计算出微生物残存概率小于10－6所需的物理及生物杀灭力如下：°F0=FPHY=FBIO=D121*(LogN0-LogNF)=8分钟灭菌工艺及其验证的结构验证研发阶段确认阶段设计方法装载类工艺类型程序开发性能确认持续控制型•过热•液体•饱和蒸汽•参数设定•l理化•常规放行•受产品特性限制•多孔•预真空•加热段•温度分布•程序评估•重力置换•灭菌段•热穿透•系统适用性•空气过压•灭菌后段•生物特性•再验证•空气－蒸汽物•变

3、更管理（SAM）•过热水喷淋灭菌工艺是一门学问支持性法规依据VTM1:PDAValidationofMoistHeatSterilizationProcesses:CycleDesign,Development,QualificationandOngoingControlVEUGuidelinetoGMPMedicinalProductsfroHumanandVeterinaryUseAnnex1VGB18278《医疗保健产品灭菌确认和常规控制要求工业湿热灭菌》VBritishStd.BSEN285:Sterilization-steamsteriliz

4、ers-largesterilizers湿热灭菌基础作为灭菌程序的设计、研发及确认的基础，先要了解基本的技术参数，包括：°灭菌机理°生物指示剂°热代动力学指标灭菌机理固定的试验温度下，微生物致死率设定曲线微生物残存公式LogN=-F/D+LogNFTo灭菌机理D值一定温度下微生物被杀灭９０％或下降一个对数单位所需的时间,负倒数的关系（值越大,越难杀灭），受以下因素影响：•使用的微生物•微生物贮存条件•复苏和培养条件•灭菌柜工作时间•起始温度•培养基悬置及复苏类型•灭菌后段持续时间及温度•蒸汽饱和度•包装情况灭菌机理Z值：温度相关因子：温度变化系数：D值变

5、化一个对数单位，灭菌温度升高或下降的度数灭菌机理L杀灭率及F值，即：一定温度下的灭菌时间L灭菌率灭菌率是通过参考温度（Tref）和固定Z值的指数公式来计算的:L=10(T-Tref/z).F值F值反映的是一个过程时间中的综合灭菌值F标准灭菌时间oT=121.1˚C及Z=10˚C时的等效灭菌时间refFPhysicalF用以描述基于循环中物理参数指标计算而得的F值phyFBiologicalF值通过DxLR来计算,即实际杀灭生物指示剂中微生物量的多少来BioT衡量,D是生物指示剂在参考温度下的D值,LR是整个过程中BI的实际下T降值.灭菌过程的指示剂种类较

6、多，但一般涉及两种：生物指示剂（BI）常用的有：G.stearotheermophilus,ClostridiumsporogensisBacilluscoagulansBacillussubtilis化学指示带颜色变化显示及颜色渐变显示Indicatorsvs.Integrators热力学原理温度是能量测试的手段；一个系统以及它的周围环境的温度变化引起了热量传递传导分子振动可以传递能量，此时物体本身方位没有发生变化对流受热液体的移动引起热量的转化辐射通过电磁波转化能量热力学蒸汽质量测试不冷凝气体来源于蒸汽发生器，可由蒸汽本身携带的气体如：空气、氮气、二

7、氧化氮等,可以在蒸汽发生器出口夹在蒸汽中，将原本纯净的蒸汽、气相的水变成了蒸汽和气体的混合物。干燥值检测蒸汽中携带的液态水的含量,与蒸汽中潜在热相关联.一个0至100%水的指标对应1.0无液相水。除了引起装载物过湿现象之外，蒸汽干燥度小于1时，其能量也明显小于纯的饱和蒸汽。干燥度值可以通过检测加以确定，所得的数值多为近似值。过热值蒸汽温度在一定压力下超过水蒸发时的平衡曲线温度.就杀灭微生物的半对数指标而言，蒸汽须为饱和状态，即在特定压力下温度达到某一数值。过热时，微生物的致死率会低于在规定温度下应达到的数值。过热现象主要由以下因素引起：－在使用点附近压力

8、突然下降；－灭菌柜夹套温度高于腔体温度。检测标准（HTM2010第3部）•不冷凝