治疗膀胱过度活动症5-羟甲基托特罗定水凝胶的制备与评价

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1、分类号：R944.1单位代码：10183研究生学号：2014341033密级：公开吉林大学博士学位论文治疗膀胱过度活动症5-羟甲基托特罗定水凝胶的制备与评价PreparationandEvaluationon5-hydroxymethylTolterodineHydrogelsfortheTreatmentofOveractiveBladder作者姓名：刘文华专业：微生物与生化药学研究方向：药物制剂的研究指导教师：滕利荣教授培养单位：吉林大学2018年6月治疗膀胱过度活动症5-羟甲基托特罗定水凝胶的制备与评价Preparati

2、onandEvaluationon5-hydroxymethylTolterodineHydrogelsfortheTreatmentofOveractiveBladder作者姓名：刘文华专业名称：微生物与生化药学研究方向：药物制剂指导教师：滕利荣教授学位类别：理学博士培养单位：生命科学学院论文答辩日期：2018年5月30日授予学位日期：2018年6月6日答辩委员会组成：姓名职称工作单位主席张大方教授长春中医药大学委员于源华教授长春理工大学付学奇教授吉林大学李正强教授吉林大学滕乐生教授吉林大学未经本论文作者的书面授权，依法收存

3、和保管本论文书面版本、电子版本的任何单位和个人，均不得对本论文的全部或部分内容进行任何形式的复制、修改、发行、出租、改编等有碍作者著作权的商业性使用（但纯学术性使用不在此限）。否则，应承担侵权的法律责任。吉林大学博士学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交学位论文，是本人在指导教师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。学位论文作者签名：日

4、期：年月日《中国优秀博硕士学位论文全文数据库》投稿声明研究生院：本人同意《中国优秀博硕士学位论文全文数据库》出版章程的内容，愿意将本人的学位论文委托研究生院向中国学术期刊（光盘版）电子杂志社的《中国优秀博硕士学位论文全文数据库》投稿，希望《中国优秀博硕士学位论文全文数据库》给予出版，并同意在《中国博硕士学位论文评价数据库》和CNKI系列数据库中使用，同意按章程规定享受相关权益。论文级别：□硕士■博士学科专业：微生物与生化药学论文题目：治疗膀胱过度活动症5-羟甲基托特罗定水凝胶的制备与评价作者签名：指导教师签名：年月日作者联系地

5、址（邮编）：吉林省长春市前进大街2699号吉林大学生命科学楼305，130012作者联系电话：0431-85155320中文摘要治疗膀胱过度活动症5-羟甲基托特罗定水凝胶的制备与评价托特罗定是一种广泛用于治疗尿失禁和其他膀胱过度活动症（OAB）药物。5-羟甲基托特罗定（5-HMT）是托特罗定的主要活性代谢产物，抗毒蕈碱活性是托特罗定的10倍左右。但是大约7%的患者体内缺乏CYP2D6酶，口服给药后只有小部分托特罗定被代谢成5-HMT，导致个体差异较大。而且托特罗定和5-HMT缺乏功能选择性，并具有全身副作用，限制了治疗效果。5

6、-HMT与托特罗定相比，由于亲水性增加，不适合口服给药。因此，开发合适的5-HMT制剂以提高药物生物利用度并避免口服副作用成为当前所需。在本文中，我们合成了5-HMT并对其进行表征，建立5-HMT体外分析方法，通过体外透皮实验考察凝胶基质，促渗剂种类，药物，乙醇，甘油含量对经皮累计渗透量的影响，筛选得到5-HMT水凝胶的最优处方，并对制备的水凝胶的稳定性，最优处方的药代动力学，药效学，皮肤刺激性和透皮机理进行研究。1.5-HMT的合成和体外分析方法的建立根据文献方法合成5-HMT，采用核磁共振光谱（1HNMR）、电喷雾电离质谱

7、（ESI-MS）、差示扫描量热法（DSC）、X射线衍射（XRD）、傅立叶变换红外光谱（FTIR）对其表征，结果表明合成的白色化合物为5-HMT，熔点为106.44°C，以结晶状态存在。本文建立了5-HMT体外分析方法，分析方法的专属性良好，准确度和精密度符合要求。2.5-HMT水凝胶的处方优化及评价本文研究不同型号基质，促渗剂，药物含量，乙醇，甘油对体外经皮累计渗透量的影响。结果表明卡波姆940为基质的水凝胶在12h内可以稳定的释放药物，药物经皮累积渗透量大于卡波姆934和980，卡波姆940是递送5-HMT的良好的凝胶基质。

8、10%NMP作为5-HMT水凝胶的促渗剂时表现出最大累计渗透量。角质层是药物透皮渗透的最大障碍。NMP的极性分子可破坏角质层的有序结构，降低药物在皮肤中的扩散阻力，20%乙醇含量会增加药I物的溶解度，10%甘油含量可以调节水凝胶的粘度，降低扩散阻力并促进药物释放。载药量为3%