山奈酚柔性脂质体纳米粒的制备及释放机制研究

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1、分类号：O65单位代码：10183研究生学号：2013333004密级：公开山奈酚柔性脂质体纳米吉林大学粒的制硕士学位论文备及释（学术学位）放机制山奈酚柔性脂质体纳米粒的制备及释放机制研究研究Preparationandreleasemechanismofkaempferolflexibleliposomenanoparticles苏丽作者姓名：苏丽专业：高分子化学与物理研究方向：药物分析吉林指导教师：李绪文教授大学培养单位：吉林大学化学学院2018年5月山奈酚柔性脂质体纳米粒的制备及释放机制研究Preparationandreleasemechanismofkaem

2、pferolflexibleliposomenanoparticles作者姓名：苏丽专业名称：高分子化学与物理指导教师：李绪文教授学位类别：理学硕士答辩日期：年月日摘要摘要山奈酚柔性脂质体纳米粒的制备及释放机制研究肿瘤是当今世界直接危及人类生命的一种最常见、最严重的疾病，目前已成为全球头号杀手。治疗肿瘤的传统方法主要包括手术切除、化学治疗、放射治疗等，大都对机体产生不同的损伤且治疗效果不佳。近年来，纳米药物在肿瘤检测、诊断及治疗中取得了巨大的进步，已成为抗肿瘤制剂研究的热点之一。山奈酚(3,4',5,7-四羟基黄酮)是黄酮醇类化合物，存在于较多的药用植物中，具有抗氧化

3、、抗肿瘤、抗菌消炎等生物活性。为探讨以山柰酚为抗癌活性成分的柔性脂质体纳米粒成为新型抗肿瘤药物的可行性，本文利用乳化溶剂挥发法制备了山奈酚-柔性脂质体纳米粒，并对其形态、包封率、载药量、体外释放行为、药物动力学行为等进行了研究。首先，建立了测定山奈酚柔性脂质体纳米粒中山奈酚含量的HPLC分析方法。实验所确立的色谱条件为：色谱柱：Diamonsil-C18（250mm×4.6mm,5μm）；流动相为甲醇-0.4%磷酸水溶液（70:30,v/v,mL/mL）；检测波长为361nm；流速是1.0mL/min；进样量是10μL；柱温30℃。方法学考察结果表明，山奈酚对照品在0

4、.1mg/mL~0.6mg/mL浓度范围内，峰面积与浓度关系呈良好的现线性关系，其回归方程为A=457556C-25310(R2=0.9994)。此外，方法的精密度、回收率、稳定性和专属性等实验结果均满足药品检测的要求。在建立上述分析方法的基础上，本文通过低温超速离心法对山奈酚纳米粒的包封率和载药量进行了测定。其中，离心条件为：温度：4℃，转速：16000r/min，离心时间25min。该方法操作简单，灵敏度高，适合测定山奈酚柔性脂质体纳米粒的包封率和载药量。其次，本文优化了利用溶剂挥发法制备山奈酚-柔性脂质体纳米粒的各项参数。以纳米粒粒径（Size）、粒径分布（PD

5、I）、包封率作为考察指标，利用单因素试验和正交试验考察了表面活性剂种类及浓度、水相体积、卵磷脂的浓度共四个因素对柔性脂质体纳米粒的影响，优化了制备条件。实验结果表明，其最佳制备条件为：向2mL丙酮中加入山奈酚5mg、卵磷脂20mg，溶解，构成油相；将去氧胆酸钠作为表面活性剂，制成70mL浓度为2%的水相；搅拌状态下，将有机相慢慢滴入水相中得到混合溶液，超声处理3分钟，蒸去丙酮即可制成山奈I摘要酚-柔性脂质体纳米粒。按此最佳条件制备了三批的样品，经测定，它们的平均粒径为217.5nm，包封率为76.36%。在以上研究的基础上，本文还探讨了山奈酚柔性脂质体纳米粒冻干粉的制

6、备方法。首先以冻干粉末的外观、色泽、再分散性及包封率为考察指标，考察了冻干保护剂种类及用量，最终确定了以2%乳糖作为冻干保护剂。此外，还对冻干粉做了质量评价与初步稳定性研究。实验结果表明，冻干粉外观形态良好，冻干前后纳米粒的粒径和包封率变化均不大。经测定，冻干粉在4℃保存6个月时，其渗漏率为6.21%，载药量下降0.61%，包封率和粒径均无明显的变化，说明其稳定性良好。最后，本文对山奈酚-柔性脂质体纳米粒冻干粉的体外释放过程与释放规律进行了研究。结果显示，山奈酚柔性脂质体纳米粒与Weibull模型释放药物的行为最为相似。大鼠体内的药物代谢动力学的相关参数表明，纳米粒组

7、和山奈酚乳剂组在相同剂量给药的情况下，它们的AUC0-t（指梯形计算值）、t1/2（半衰期）、Cmin、DF和CL（清除率）均存在显著性差异(P<0.01)，山奈酚柔性脂质体纳米粒组的t1/2（消除半衰期）是乳剂组的1.65倍。这些研究结果说明，山奈酚柔性脂质体纳米粒可增加药物与肿瘤细胞的接触时间，在一定程度上提高了药物抗癌的疗效。总之，本文采用乳化溶剂挥发法制备得到的山奈酚-柔性脂质体纳米粒，其形态圆整、包封率高、粒径分布小、稳定性好；体外释药实验结果表明，本文所制备的山奈酚-柔性脂质体纳米粒在一定程度上有缓释作用，并且明显改变了山奈酚的药物动力学